RCDP naturhistorisk studie

Rhizomelic chondrodysplasia punctata (RCDP) er en gruppe sjeldne sykdommer som ikke har noen kjent kur. Det er en genetisk lidelse preget av mutasjoner i Peroxisomal Biogenesis Factor 7 (PEX7) genet (RCDP1), Glyceronephosphate O-acyltransferase (GNPAT) gen (RCDP 2), Alkylglycerone phosphate syntase (AGPS) genet (RCDP3), Fatty Acyl-CoA Reduktase 1 (FAR1) gen (RCDP4) eller Peroxisomal Biogenesis Factor 7 (PEX7) gen (RCDP5) koder alle for peroksisomale proteiner som resulterer i defekt syntese av plasmalogener. Derfor er sterkt reduserte nivåer av etanolaminplasmalogener (PlsEtn), det vanligste vevsplasmalogenet, både det biokjemiske kjennetegnet og den primære årsaken til patologi for alle RCDP-grupper. For å behandle RCDP er en plasmalogenerstatning under utvikling. Før dette terapeutiske eller andre terapeutiske midler for RCDP kan testes for effekt i klinikken, er det nødvendig med en grundig forståelse av sykdommens naturlige progresjon. Uten denne informasjonen ville det være umulig å avgjøre om stoffet effektivt forbedret sykdomsforløpet. Klassisk, eller alvorlig, er den vanligste formen for RCDP og opptrer i nyfødtperioden. Det er klinisk preget av en skjelettdysplasi sett ved symmetrisk rhizomelisk forkorting av de lange beinene. Kondrodysplasi er også tilstede med for tidlig forkalkning av epifysebrusk (punctata), forsinket forkalkning av vertebrale kropper og mineralisering av bruskstrukturer som normalt ikke forbenes, slik som strupehodet, luftrøret og mellomvirvelskivene. I tillegg viser pasienter dysmorfe ansiktstrekk, bilateral grå stær, kognitive mangler og alvorlig vekst og psykomotoriske forsinkelser. Forkortet forventet levealder er vanlig for RCDP-pasienter; men overlevelse varierer mye. For den klassiske formen, av de individene som overlever den første måneden av livet, vil 50 % overleve til 6 års alder, og nesten alle bukker under for sykdommen i ungdomsårene. De fleste dødsfallene er sekundære til luftveisproblemer5. Det kroniske respiratoriske kompromisset skyldes skjelettdefektene, samt den direkte effekten av plasmalogenmangel på lungecellulær funksjon. Pasienter med mindre alvorlige fenotyper kan mangle rhizomelia, og ha mindre alvorlige vekst- og utviklingsforsinkelser. Sykdomsfenotypen varierer betydelig og korrelerer direkte med PlsEtn-overflod.

STUDIEBEGRUNDELSE Å bestemme passende målbare endepunkter er like viktig som å ha en levedyktig terapeutisk strategi for en klinisk studie. I en sykdom som RCDP må endepunkter være sensitive nok til å måle subtile endringer i sykdomsforløpet og også være meningsfulle for patogeneseprosessen. Vurdering av en RCDP-behandlingsutprøving er en kompleks oppgave ettersom RCDPs kliniske bane kan påvirkes av sykdommens alvorlighetsgrad, alder og omsorg som pasienten mottar osv. Dessuten, selv om det finnes måleskalaer for slike sykdommer som cerebral parese for å vurdere alvorlighetsgraden av sykdommen, har ikke RCDP et slikt universelt akseptert overordnet sett med mål som vurderer pasientens utviklingsmessige, funksjonelle, psykososiale, nevrologiske, skjelett- og respiratoriske funksjoner som helhet. . Mangel på slike karakterskalaer er en hindring for å evaluere fremdriften til en klinisk studie i en kompleks og alvorlig sykdom som RCDP. I en sykdom som RCDP, mer enn en fullstendig kur, kan en funksjonell forbedring i pasientens liv betraktes som effektiv.

Det andre problemet i en klinisk studie med sjeldne sykdommer er komparatoren som effekten av behandlingen kan sammenlignes med. Etiske hensyn utelukker å ha en placebokontroll og en mer passende komparator er en ikke-samtidig kontrollgruppe. Derfor kreves det longitudinelle vurderinger for å bestemme den iboende variasjonen i funksjonelle mål og karakterisere sykdomsforløpet. For dette formål har vi designet en pågående longitudinell observasjonsstudie med vurderinger hver 3.-6. måned for å karakterisere RCDP og dets sykdomsforløp.

Overordnet mål er å bestemme den langsgående og naturlige banen til sykdomstilstand hos pasienter med RCDP ved å vurdere livskvalitet, fysiologiske og funksjonelle mål.

Spesifikke målinger vil omfatte:

• Medisinsk og kirurgisk historie
• Antropometriske mål
• Livstegn
• Fysisk undersøkelse
• Observasjonell smertevurdering
• Vurdering av muskel- og skjelettsystemet
• Nerveledningsstudier

• Ikke-invasive lungefunksjonstester

  • Impulsoscillometrisystem
  • Pneumotakografi
  • Respirasjonsinduktanspletysmografi
• 4 timers EEG
• DEXA

• Spørreskjemavurdering av:

  • Iowa Fatigue Scale
  • Pediatrisk smerteskala
  • NCCPC-R (smerteskala)
  • Spedbarns Gastrointestinale Symptom Spørreskjema
  • Pediatrisk vurderingsskala for alvorlige fôringsproblemer
• LENA

• Foreldres skrevne logger (over 2 dager)

  • Aktivitet
  • Smerte
  • Anfall

• Blodvurderinger

  • Plasmalogen og lipider
  • Fullstendig blodtelling
  • Omfattende Metabolic Panel
  • Genetisk testing (hvis ikke tilgjengelig fra historien)

STUDERE DESIGN

Som beskrevet ovenfor omfatter kliniske egenskaper ved RCDP et bredt spekter av tegn, symptomer, fysiologiske, funksjonelle og strukturelle abnormiteter som alle må tas i betraktning når man vurderer en pasients fremgang. De viktigste berørte systemene er skjelettsystemet (alvorlig og symmetrisk forkorting av proksimale lange bein, stiplede epifyser, dysmorfi og kontrakturer), nevrofysiologiske (anfall), nevromuskulære og psykomotoriske abnormiteter, respirasjons-, vekst- og utviklings- og daglig funksjon. Mange av disse symptomene kan karakteriseres av standardtester som er i klinisk eller forskningsmessig bruk. Andre vurderinger, som for eksempel livskvalitet, krever utvikling av nye verktøy som vil bli implementert når de er validert. Å vurdere hvert domene i seg selv vil gi den beste indikasjonen på effektivitet på individuell basis.

Domenespesifikke milepæler som beskrevet her vil øke sensitiviteten ved vurdering av behandlingsspesifikke effekter. Akutte klinisk tydelige forbedringer forårsaket av plasmalogenerstatningsterapi forventes å være subtile. De tidligste forbedringene forventes å være forbedringer i membranrelaterte funksjoner som forbedret nevrotransmisjon, forbedret nevromuskulær funksjon, forbedret GI-funksjon, økt veksthastighet og bedre lungehelse. Funksjonelt forventer vi at primære og umiddelbare forbedringer vil være tydelige i motorisk funksjon, frekvens av anfall, frekvens av lungeinfeksjoner og forbedret livskvalitet. Forbedringer i andre systemer og funksjon forventes å oppstå senere på en gradvis måte. Følgelig er vurdering av hvert av disse domenene så vel som en vurdering av livskvalitet og mål på funksjonalitet nødvendig for å estimere terapeutiske fordeler nøyaktig.

Studien er ment å være pågående, noe som gir mulighet for longitudinell vurdering av RCDP. Sykehusvurderinger vil bli fullført omtrent hver 6. måned, basert på tilgjengelighet av planlegging og pasientens helse. I hjemmet vil audiologiske opptak finne sted etter hvert studiebesøk sammen med foreldrenes fullførte logger. Undersøkelser i hjemmet vil bli delt ut hver 3. måned til omsorgspersonen.