Studium historii naturalnej RCDP

Rhizomelic chondrodysplasia punctata (RCDP) to grupa rzadkich chorób, na które nie ma znanego lekarstwa. Jest to zaburzenie genetyczne charakteryzujące się mutacjami genu peroksysomalnego czynnika biogenezy 7 (PEX7) (RCDP1), genu O-acylotransferazy gliceronofosforanowej (GNPAT) (RCDP 2), genu syntazy fosforanu alkilogliceronu (AGPS) (RCDP3), acylo-CoA tłuszczowego Gen reduktazy 1 (FAR1) (RCDP4) lub gen peroksysomalnego czynnika biogenezy 7 (PEX7) (RCDP5), wszystkie kodujące białka peroksysomalne, które powodują wadliwą syntezę plazmalogenów. Dlatego poważnie obniżone poziomy plazmalogenów etanoloaminowych (PlsEtn), najpowszechniejszego plazmalogenu tkankowego, są zarówno biochemiczną cechą charakterystyczną, jak i główną przyczyną patologii dla wszystkich grup RCDP. W leczeniu RCDP opracowywany jest zamiennik plazmalogenu. Zanim ten lek lub jakikolwiek inny lek na RCDP będzie mógł zostać przetestowany pod kątem skuteczności w klinice, wymagane jest dogłębne zrozumienie naturalnego postępu choroby. Bez tych informacji nie byłoby możliwe stwierdzenie, czy lek skutecznie poprawia przebieg choroby. Klasyczna lub ciężka postać RCDP jest najczęstszą postacią i występuje w okresie noworodkowym. Klinicznie charakteryzuje się dysplazją szkieletową, objawiającą się symetrycznym kłączowym skróceniem kości długich. Chondrodysplazja występuje również z przedwczesnym zwapnieniem chrząstki nasadowej (punctata), opóźnionym zwapnieniem trzonów kręgów i mineralizacją struktur chrzęstnych, które normalnie nie kostnieją, takich jak krtań, tchawica i krążki międzykręgowe. Dodatkowo pacjenci wykazują dysmorfię rysów twarzy, obustronną zaćmę, deficyty poznawcze oraz znaczne opóźnienia wzrostu i psychomotoryki. Skrócona oczekiwana długość życia jest powszechna wśród pacjentów z RCDP; jednak przeżycie jest bardzo zróżnicowane. W przypadku klasycznej postaci, spośród osób, które przeżyją pierwszy miesiąc życia, 50% dożyje 6 roku życia, przy czym prawie wszyscy zapadają na tę chorobę w okresie dojrzewania. Większość zgonów jest wtórna do problemów z oddychaniem5. Przewlekły upośledzenie oddychania jest spowodowane defektami szkieletu, jak również bezpośrednim wpływem niedoboru plazmalogenu na czynność komórkową płuc. Pacjenci z mniej poważnymi fenotypami mogą nie mieć ryzomelii i mają mniej poważne opóźnienia we wzroście i rozwoju. Fenotyp choroby różni się znacznie i koreluje bezpośrednio z liczebnością PlsEtn.

UZASADNIENIE BADANIA Określenie odpowiednich mierzalnych punktów końcowych jest równie ważne jak posiadanie realnej strategii terapeutycznej dla badania klinicznego. W chorobie takiej jak RCDP punkty końcowe muszą być wystarczająco czułe, aby mierzyć subtelne zmiany w przebiegu choroby, a także mieć znaczenie dla procesu patogenezy. Ocena próby leczenia RCDP jest złożonym zadaniem, ponieważ trajektoria kliniczna RCDP może zależeć od ciężkości choroby, wieku i opieki, jaką otrzymuje pacjent itp. Co więcej, chociaż istnieją skale pomiarowe dla takich chorób, jak mózgowe porażenie dziecięce do oceny ciężkości choroby, RCDP nie ma takiego powszechnie akceptowanego ogólnego zestawu środków, które oceniałyby funkcje rozwojowe, funkcjonalne, psychospołeczne, neurologiczne, szkieletowe i oddechowe pacjenta jako całość . Brak takich skal ocen utrudnia ocenę postępów badania klinicznego w złożonej i ciężkiej chorobie, jaką jest RCDP. W chorobie takiej jak RCDP, więcej niż całkowite wyleczenie, funkcjonalna poprawa życia pacjenta może być uznana za skuteczną.

Inną kwestią w projekcie badania klinicznego choroby rzadkiej jest komparator, z którym można porównać efekt leczenia. Względy etyczne wykluczają kontrolę placebo, a bardziej odpowiednim komparatorem jest niejednoczesna grupa kontrolna. Dlatego wymagane są oceny podłużne, aby określić naturalną zmienność miar funkcjonalnych i scharakteryzować trajektorię choroby. W tym celu zaprojektowaliśmy trwające podłużne badanie obserwacyjne z ocenami co 3-6 miesięcy w celu scharakteryzowania RCDP i przebiegu choroby.

Nadrzędnym celem jest określenie podłużnej i naturalnej trajektorii stanu chorobowego u pacjentów z RCDP poprzez ocenę jakości życia, parametrów fizjologicznych i czynnościowych.

Konkretne pomiary będą obejmować:

• Historia medyczna i chirurgiczna
• Pomiary antropometryczne
• Oznaki życia
• Badanie lekarskie
• Obserwacyjna ocena bólu
• Ocena układu mięśniowo-szkieletowego
• Badania przewodnictwa nerwowego

• Nieinwazyjne testy czynnościowe płuc

  • System oscylometrii impulsowej
  • Pneumotachografia
  • Pletyzmografia indukcyjności oddechowej
• EEG 4 godziny
• DEXA

• Kwestionariusz oceny:

  • Skala zmęczenia stanu Iowa
  • Pediatryczna Skala Bólu
  • NCCPC-R (skala bólu)
  • Kwestionariusz objawów żołądkowo-jelitowych niemowląt
  • Pediatryczna skala oceny poważnych problemów z karmieniem
• LENA

• Pisemne dzienniki rodziców (ponad 2 dni)

  • Działalność
  • Ból
  • Konfiskata

• Oceny krwi

  • Plazmalogen i lipidy
  • Pełna morfologia krwi
  • Kompleksowy panel metaboliczny
  • Testy genetyczne (jeśli nie są dostępne w historii)

PROJEKT BADANIA

Jak opisano powyżej, charakterystyka kliniczna RCDP obejmuje szeroki zakres objawów przedmiotowych, podmiotowych, nieprawidłowości fizjologicznych, czynnościowych i strukturalnych, z których wszystkie należy wziąć pod uwagę przy ocenie postępów pacjenta. Główne dotknięte układy to układ kostny (poważne i symetryczne skrócenie proksymalnych kości długich, nakrapiane nasady kości, dysmorfia i przykurcze), zaburzenia neurofizjologiczne (napady padaczkowe), zaburzenia nerwowo-mięśniowe i psychomotoryczne, funkcje oddechowe, rozwojowe i codzienne. Wiele z tych objawów można scharakteryzować za pomocą standardowych testów stosowanych w praktyce klinicznej lub badawczej. Inne oceny, takie jak jakość życia, wymagają opracowania nowych narzędzi, które zostaną wdrożone po ich walidacji. Ocena każdej domeny z osobna zapewni najlepszy wskaźnik skuteczności na podstawie indywidualnej.

Opisane tutaj kamienie milowe specyficzne dla domeny zwiększą czułość w ocenie specyficznych efektów leczenia. Oczekuje się, że doraźna, ewidentna klinicznie poprawa spowodowana zastępczą terapią plazmalogenem będzie subtelna. Oczekuje się, że najwcześniejszymi ulepszeniami będą ulepszenia funkcji związanych z błonami, takie jak poprawa neuroprzekaźnictwa, poprawa funkcji nerwowo-mięśniowych, poprawa funkcji przewodu pokarmowego, przyspieszenie tempa wzrostu i lepsze zdrowie płuc. Pod względem funkcjonalnym przewidujemy, że pierwotna i natychmiastowa poprawa będzie widoczna w zakresie funkcji motorycznych, częstości napadów padaczkowych, częstości infekcji płucnych i poprawy jakości życia. Przewiduje się, że ulepszenia innych systemów i funkcji będą pojawiać się później, stopniowo. W związku z tym do dokładnego oszacowania korzyści terapeutycznych konieczna jest ocena każdej z tych domen, a także ocena jakości życia i mierniki funkcjonalności.

Badanie ma być w toku, co pozwoli na długookresową ocenę RCDP. Oceny wewnątrzszpitalne będą przeprowadzane mniej więcej co 6 miesięcy, w zależności od dostępności harmonogramu i stanu zdrowia pacjentów. W domu po każdej wizycie studyjnej odbywać się będą nagrania audiologiczne wraz z wypełnionymi przez rodziców dziennikami. Ankiety w domu będą rozsyłane do opiekuna co 3 miesiące.