RCDP自然历史研究

Rhizomelic chondrodysplasia punctata (RCDP) 是一组尚无已知治愈方法的罕见疾病。 它是一种遗传性疾病，其特征是过氧化物酶体生物发生因子 7 (PEX7) 基因 (RCDP1)、磷酸甘油酮 O-酰基转移酶 (GNPAT) 基因 (RCDP 2)、烷基甘油磷酸合酶 (AGPS) 基因 (RCDP3)、脂肪酰辅酶 A 发生突变还原酶 1 (FAR1) 基因 (RCDP4) 或过氧化物酶体生物发生因子 7 (PEX7) 基因 (RCDP5) 均编码过氧化物酶体蛋白，导致缩醛磷脂合成缺陷。 因此，最常见的组织缩醛磷脂乙醇胺缩醛磷脂 (PlsEtn) 水平严重下降，既是生化标志，也是所有 RCDP 组病理学的主要原因。 为了治疗 RCDP，缩醛磷脂替代品正在开发中。 在临床上测试这种疗法或任何 RCDP 疗法的疗效之前，需要透彻了解疾病的自然进展。 没有这些信息，就不可能确定药物是否有效地改善了病程。 典型的或严重的是 RCDP 的最常见形式，出现在新生儿期。 它的临床特征是骨骼发育不良，如长骨的对称根茎缩短所见。 软骨发育不良还伴有骨骺软骨 (punctata) 的过早钙化、椎体的延迟钙化和通常不会骨化的软骨结构的矿化，例如喉、气管和椎间盘。 此外，患者还表现出畸形的面部特征、双侧白内障、认知缺陷以及严重的生长和精神运动迟缓。 RCDP 患者的预期寿命缩短很常见；然而，生存差异很大。 对于经典形式，在出生后第一个月存活下来的个体中，50% 将存活到 6 岁，几乎所有的人都在青春期死于这种疾病。 大多数死亡是继发于呼吸系统问题5。 慢性呼吸损害是由于骨骼缺陷，以及缩醛磷脂缺乏对肺细胞功能的直接影响。 表型不太严重的患者可能缺乏根茎，并且生长和发育迟缓不太严重。 疾病表型差异很大，并与 PlsEtn 丰度直接相关。

研究原理 确定适当的可测量终点与为临床试验制定可行的治疗策略一样重要。 在像 RCDP 这样的疾病中，端点必须足够敏感以测量疾病过程中的细微变化，并且对发病过程也有意义。 RCDP 治疗试验的评估是一项复杂的任务，因为 RCDP 临床轨迹可能受到疾病严重程度、年龄和患者接受的护理等的影响。 此外，尽管存在用于评估疾病严重程度的脑瘫等疾病的测量量表，但 RCDP 没有这样一套普遍接受的整体测量方法来评估患者的发育、功能、社会心理、神经、骨骼和呼吸功能作为一个整体. 缺乏这样的分级量表是评估像 RCDP 这样复杂而严重的疾病的临床试验进展的障碍。 在像 RCDP 这样的疾病中，不仅仅是完全治愈，患者生活中的功能改善也被认为是有效的。

罕见病临床试验设计中的另一个问题是可以比较治疗效果的对照物。 伦理方面的考虑排除了安慰剂控制，更合适的比较是非同时控制组。 因此，需要纵向评估来确定功能测量的固有可变性并描述疾病轨迹。 为此，我们设计了一项持续的纵向观察试验，每 3-6 个月进行一次评估，以表征 RCDP 及其病程。

总体目标是通过评估生活质量、生理和功能指标来确定 RCDP 患者疾病状态的纵向和自然轨迹。

具体测量将包括：

• 医疗和手术史
• 人体测量
• 生命体征
• 身体检查
• 观察性疼痛评估
• 肌肉骨骼系统评估
• 神经传导研究

• 无创肺功能检查

  • 脉冲振荡系统
  • 呼吸描记法
  • 呼吸感应体积描记法
• 4小时脑电图
• 得克萨

• 问卷评估：

  • 爱荷华疲劳量表
  • 小儿疼痛量表
  • NCCPC-R（疼痛量表）
  • 婴儿消化道症状问卷
  • 严重喂养问题儿科评估量表
• 莉娜

• 父母书面记录（超过 2 天）

  • 活动
  • 疼痛
  • 发作

• 血液评估

  • 缩醛磷脂和脂质
  • 全血细胞计数
  • 综合代谢组
  • 基因检测（如果无法从历史记录中获得）

学习规划

如上所述，RCDP 的临床特征包括广泛的体征、症状、生理、功能和结构异常，所有这些在评估患者的进展时都必须考虑在内。 受影响的主要系统是骨骼系统（近端长骨严重和对称缩短、点状骨骺、畸形和挛缩）、神经生理学（癫痫发作）、神经肌肉和精神运动异常、呼吸、生长和发育以及日常功能。 许多这些症状可以通过临床或研究使用的标准测试来表征。 其他评估，例如生活质量，需要开发新的工具，这些工具一旦通过验证就会实施。 单独评估每个领域将在个体基础上提供最佳的功效指示。

此处描述的特定领域里程碑将提高评估治疗特定效果的灵敏度。 缩醛磷脂替代疗法带来的急性临床明显改善预计是微妙的。 预计最早的改善是膜相关功能的改善，例如改善神经传递、改善神经肌肉功能、改善胃肠道功能、提高生长速度和改善肺部健康。 在功能上，我们预计主要和即时的改善将在运动功能、癫痫发作频率、肺部感染频率和生活质量改善方面变得明显。 预计其他系统和功能的改进将在以后逐步出现。 因此，需要对这些领域中的每一个进行评估，以及对生活质量和功能测量进行评估，以准确估计治疗效果。

该研究旨在持续进行，以便对 RCDP 进行纵向评估。 根据日程安排的可用性和患者的健康状况，大约每 6 个月完成一次住院评估。 每次研究访问后将进行家庭听力记录以及家长完成的日志。 在家调查将每 3 个月分发给护理人员。