RCDP naturhistorisk studie

Rhizomelic chondrodysplasia punctata (RCDP) är en grupp sällsynta sjukdomar som inte har något känt botemedel. Det är en genetisk störning som kännetecknas av mutationer i genen Peroxisomal Biogenesis Factor 7 (PEX7) (RCDP1), Glyceronephosphate O-acyltransferas (GNPAT) gen (RCDP 2), Alkylglyceron fosfatsyntas (AGPS) gen (RCDP3), Fatty Acyl-CoA Reduktas 1 (FAR1) gen (RCDP4) eller Peroxisomal Biogenesis Factor 7 (PEX7) gen (RCDP5) som alla kodar för peroxisomala proteiner som resulterar i defekt syntes av plasmalogener. Därför är kraftigt minskade nivåer av etanolaminplasmalogener (PlsEtn), den vanligaste vävnadsplasmalogenen, både det biokemiska kännetecknet och den primära orsaken till patologi för alla RCDP-grupper. För att behandla RCDP är en plasmalogenersättning under utveckling. Innan detta terapeutiska eller något terapeutiskt medel för RCDP kan testas för effektivitet på kliniken, krävs en grundlig förståelse för sjukdomens naturliga utveckling. Utan denna information skulle det vara omöjligt att avgöra om läkemedlet effektivt förbättrade sjukdomsförloppet. Klassisk, eller svår, är den vanligaste formen av RCDP och förekommer under neonatalperioden. Det kännetecknas kliniskt av en skelettdysplasi som ses av symmetrisk rhizomelisk förkortning av de långa benen. Kondrodysplasi förekommer också med för tidig förkalkning av epifysbrosk (punctata), fördröjd förkalkning av kotkroppar och mineralisering av broskstrukturer som normalt inte förbenar, såsom struphuvudet, luftstrupen och mellankotskivorna. Dessutom uppvisar patienter dysmorfa ansiktsdrag, bilateral grå starr, kognitiva brister och allvarliga tillväxt- och psykomotoriska förseningar. Förkortad förväntad livslängd är vanligt för RCDP-patienter; men överlevnaden varierar kraftigt. För den klassiska formen, av de individer som överlever den första levnadsmånaden, kommer 50% att överleva till 6 års ålder och nästan alla faller under för sjukdomen i tonåren. Majoriteten av dödsfallen är sekundära till andningsproblem5. Den kroniska respiratoriska kompromissen beror på skelettdefekterna, såväl som den direkta effekten av plasmalogenbrist på lungcellernas funktion. Patienter med mindre allvarliga fenotyper kan sakna rhizomelia och ha mindre allvarliga tillväxt- och utvecklingsförseningar. Sjukdomsfenotypen varierar avsevärt och korrelerar direkt med PlsEtn-överflöd.

STUDIENS MOTIVERING Att fastställa lämpliga mätbara effektmått är lika viktigt som att ha en genomförbar terapeutisk strategi för en klinisk prövning. I en sjukdom som RCDP måste endpoints vara tillräckligt känsliga för att mäta subtila förändringar i sjukdomsförloppet och även vara meningsfulla för patogenesprocessen. Bedömning av en RCDP-behandlingsprövning är en komplex uppgift eftersom RCDP:s kliniska bana kan påverkas av sjukdomens svårighetsgrad, ålder och vård som patienten får etc. Dessutom, även om det finns mätskalor för sådana sjukdomar som cerebral pares för att bedöma sjukdomens svårighetsgrad, har RCDP inte en sådan universellt accepterad övergripande uppsättning mått som bedömer patientens utvecklingsmässiga, funktionella, psykosociala, neurologiska, skelett- och andningsfunktioner som helhet. . Avsaknad av sådana betygsskalor är ett hinder för att utvärdera framstegen i en klinisk prövning i en komplex och allvarlig sjukdom som RCDP. I en sjukdom som RCDP, mer än ett fullständigt botemedel, kan en funktionsförbättring i patientens liv anses vara effektiv.

Den andra frågan i en klinisk prövning med sällsynta sjukdomar är jämförelsen med vilken effekten av behandlingen kan jämföras. Etiska överväganden utesluter att ha en placebokontroll och en mer lämplig jämförelse är en icke-samtidig kontrollgrupp. Därför krävs longitudinella bedömningar för att fastställa den inneboende variabiliteten i funktionella mått och karakterisera sjukdomsbanan. För detta ändamål har vi utformat en pågående longitudinell observationsstudie med bedömningar var 3-6 månad för att karakterisera RCDP och dess sjukdomsförlopp.

Övergripande mål är att bestämma den longitudinella och naturliga banan för sjukdomstillstånd hos patienter med RCDP genom att bedöma livskvalitet, fysiologiska och funktionella mått.

Specifika mått kommer att omfatta:

• Medicinsk och kirurgisk historia
• Antropometriska mått
• Vitala tecken
• Fysisk undersökning
• Observationell smärtbedömning
• Bedömning av muskuloskeletala systemet
• Nervledningsstudier

• Icke-invasiva lungfunktionstester

  • Impulsoscillometrisystem
  • Pneumotachografi
  • Respiratorisk induktanspletysmografi
• 4 timmars EEG
• DEXA

• Enkätbedömning av:

  • Iowa Fatigue Scale
  • Pediatrisk smärtskala
  • NCCPC-R (smärtskala)
  • Spädbarns gastrointestinala symtomenkät
  • Pediatrisk bedömningsskala för allvarliga matningsproblem
• LENA

• Förälders skrivna loggar (över 2 dagar)

  • Aktivitet
  • Smärta
  • Beslag

• Blodbedömningar

  • Plasmalogen och Lipider
  • Komplett blodräkning
  • Omfattande metabolisk panel
  • Genetisk testning (om inte tillgänglig från historien)

STUDERA DESIGN

Som beskrivits ovan omfattar de kliniska egenskaperna hos RCDP ett brett spektrum av tecken, symtom, fysiologiska, funktionella och strukturella avvikelser som alla måste beaktas vid bedömning av en patients framsteg. De huvudsakliga systemen som påverkas är skelettsystemet (allvarlig och symmetrisk förkortning av proximala långa ben, sprickade epifyser, dysmorfi och kontrakturer), neurofysiologiska (kramper), neuromuskulära och psykomotoriska abnormiteter, andnings-, tillväxt- och utvecklings- och daglig funktion. Många av dessa symtom kan karakteriseras av standardtester som är i klinisk eller forskningsanvändning. Andra bedömningar, såsom livskvalitet, kräver utveckling av nya verktyg som kommer att implementeras när de väl har validerats. Att bedöma varje domän i sin egen rätt ger den bästa indikationen på effektivitet på individuell basis.

Domänspecifika milstolpar som beskrivs här kommer att öka känsligheten vid bedömning av behandlingsspecifika effekter. Akuta kliniskt uppenbara förbättringar till följd av plasmalogenersättningsterapi förväntas vara subtila. De tidigaste förbättringarna förväntas vara förbättringar av membranrelaterade funktioner såsom förbättrad neurotransmission, förbättrad neuromuskulär funktion, förbättrad GI-funktion, ökad tillväxthastighet och bättre lunghälsa. Funktionellt räknar vi med att primära och omedelbara förbättringar kommer att bli uppenbara i motorisk funktion, frekvens av anfall, frekvens av lunginfektioner och förbättrad livskvalitet. Förbättringar i andra system och funktion förväntas uppstå senare på ett gradvis sätt. Följaktligen behövs bedömning av var och en av dessa domäner såväl som en bedömning av livskvalitet och mått på funktionalitet för att uppskatta terapeutiska fördelar korrekt.

Studien är avsedd att pågå, vilket möjliggör en longitudinell bedömning av RCDP. Utvärderingar på sjukhus kommer att slutföras ungefär var sjätte månad, baserat på tillgängligheten av schemaläggning och patienternas hälsa. I hemmet kommer audiologiska inspelningar att ske efter varje studiebesök tillsammans med förälderns ifyllda loggar. Enkäter i hemmet kommer att delas ut var tredje månad till vårdgivaren.