RCDP naturhistorisk undersøgelse

Rhizomelic chondrodysplasia punctata (RCDP) er en gruppe af sjældne sygdomme, som ikke har nogen kendt helbredelse. Det er en genetisk lidelse karakteriseret ved mutationer i Peroxisomal Biogenesis Factor 7 (PEX7) genet (RCDP1), Glyceronephosphate O-acyltransferase (GNPAT) gen (RCDP 2), Alkylglyceron phosphate synthase (AGPS) gen (RCDP3), Fatty Acyl-CoA Reduktase 1 (FAR1) gen (RCDP4) eller Peroxisomal Biogenesis Factor 7 (PEX7) gen (RCDP5) koder alle for peroxisomale proteiner, som resulterer i defekt syntese af plasmalogener. Derfor er alvorligt nedsatte niveauer af ethanolaminplasmalogener (PlsEtn), det mest almindelige vævsplasmalogen, både det biokemiske kendetegn og den primære årsag til patologi for alle RCDP-grupper. Til behandling af RCDP er en plasmalogenerstatning under udvikling. Før dette terapeutiske middel eller noget terapeutisk middel til RCDP kan testes for effektivitet i klinikken, kræves en grundig forståelse af sygdommens naturlige progression. Uden denne information ville det være umuligt at afgøre, om lægemidlet effektivt forbedrede sygdomsforløbet. Klassisk eller svær, er den mest almindelige form for RCDP og forekommer i den neonatale periode. Det er klinisk karakteriseret ved en skeletdysplasi set ved symmetrisk rhizomelisk forkortelse af de lange knogler. Chondrodysplasi er også til stede med for tidlig forkalkning af epifysebrusk (punctata), forsinket forkalkning af hvirvellegemer og mineralisering af bruskstrukturer, som normalt ikke forbenes, såsom strubehovedet, luftrøret og intervertebrale diske. Derudover udviser patienter dysmorfe ansigtstræk, bilateral grå stær, kognitive underskud og alvorlige vækst- og psykomotoriske forsinkelser. Forkortet forventet levetid er fælles for RCDP-patienter; overlevelse varierer dog meget. For den klassiske form vil 50% af de individer, der overlever den første måned af livet, overleve indtil 6 års alderen, og næsten alle bukker under for sygdommen i ungdomsårene. De fleste dødsfald er sekundære til luftvejsproblemer5. Det kroniske respiratoriske kompromittering skyldes skeletdefekter, såvel som den direkte effekt af plasmalogenmangel på lungecellulær funktion. Patienter med mindre alvorlige fænotyper kan mangle rhizomelia og have mindre alvorlige vækst- og udviklingsforsinkelser. Sygdommens fænotype varierer betydeligt og korrelerer direkte med PlsEtn-overflod.

UNDERSØGELSERATIONAL Det er lige så vigtigt at bestemme de passende målbare endepunkter som at have en levedygtig terapeutisk strategi for et klinisk forsøg. I en sygdom som RCDP skal endepunkter være følsomme nok til at måle subtile ændringer i sygdomsforløbet og også være meningsfulde for patogeneseprocessen. Vurdering af et RCDP-behandlingsforsøg er en kompleks opgave, da RCDP's kliniske forløb kan være påvirket af sygdommens sværhedsgrad, alder og pleje, som patienten modtager osv. Desuden, selv om der findes måleskalaer for sådanne sygdomme som cerebral parese for at vurdere sværhedsgraden af ​​sygdommen, har RCDP ikke et sådant universelt accepteret sæt af målinger, der vurderer patientens udviklingsmæssige, funktionelle, psykosociale, neurologiske, skelet- og respiratoriske funktioner som helhed. . Mangel på sådanne karakterskalaer er en hindring for at evaluere fremskridtet af et klinisk forsøg i en kompleks og alvorlig sygdom som RCDP. I en sygdom som RCDP, mere end en fuldstændig helbredelse, kan en funktionel forbedring i patientens liv betragtes som effektiv.

Det andet problem i et design af et klinisk forsøg med sjældne sygdomme er komparatoren, som effekten af ​​behandlingen kan sammenlignes med. Etiske overvejelser udelukker at have en placebokontrol, og en mere passende sammenligning er en ikke-samtidig kontrolgruppe. Derfor kræves longitudinelle vurderinger for at bestemme den iboende variabilitet i funktionelle mål og karakterisere sygdomsforløbet. Til dette formål har vi designet et igangværende longitudinelt observationsforsøg med vurderinger hver 3.-6. måned for at karakterisere RCDP og dets sygdomsforløb.

Overordnet mål er at bestemme den longitudinelle og naturlige bane for sygdomstilstand hos patienter med RCDP ved at vurdere livskvaliteten, fysiologiske og funktionelle mål.

Specifikke målinger vil omfatte:

• Medicinsk og kirurgisk historie
• Antropometriske målinger
• Vitale tegn
• Fysisk undersøgelse
• Observationel smertevurdering
• Vurdering af muskel- og skeletsystemet
• Undersøgelser af nerveledning

• Ikke-invasive lungefunktionstests

  • Impulsoscillometrisystem
  • Pneumotakografi
  • Respiratorisk induktans Plethysmografi
• 4 timers EEG
• DEXA

• Spørgeskemavurdering af:

  • Iowa Fatigue Scale
  • Pædiatrisk smerteskala
  • NCCPC-R (smerteskala)
  • Spædbørns gastrointestinale symptomspørgeskema
  • Pædiatrisk vurderingsskala for alvorlige fodringsproblemer
• LENA

• Forældres skrevne logfiler (over 2 dage)

  • Aktivitet
  • Smerte
  • Anfald

• Blodvurderinger

  • Plasmalogen og Lipider
  • Fuldstændig blodtælling
  • Omfattende metabolisk panel
  • Genetisk test (hvis ikke tilgængelig fra historien)

STUDERE DESIGN

Som beskrevet ovenfor omfatter kliniske karakteristika af RCDP en lang række tegn, symptomer, fysiologiske, funktionelle og strukturelle abnormiteter, som alle skal tages i betragtning ved vurdering af en patients fremskridt. De vigtigste berørte systemer er skeletsystemet (alvorlig og symmetrisk afkortning af proksimale lange knogler, stiplede epifyser, dysmorfi og kontrakturer), neurofysiologiske (anfald), neuromuskulære og psykomotoriske abnormiteter, respiratoriske, vækst- og udviklingsmæssige og daglige funktioner. Mange af disse symptomer kan karakteriseres af standardtests, der er i klinisk eller forskningsmæssig brug. Andre vurderinger, såsom livskvalitet, kræver udvikling af nye værktøjer, som vil blive implementeret, når de er blevet valideret. Vurdering af hvert domæne i sig selv vil give den bedste indikation af effektivitet på individuel basis.

Domænespecifikke milepæle som beskrevet her vil øge følsomheden ved vurdering af behandlingsspecifikke effekter. Akutte klinisk tydelige forbedringer forårsaget af plasmalogenerstatningsterapi forventes at være subtile. De tidligste forbedringer forventes at være forbedringer i membranrelaterede funktioner såsom forbedret neurotransmission, forbedret neuromuskulær funktion, forbedret GI-funktion, øget væksthastighed og bedre lungesundhed. Funktionelt forudser vi, at primære og umiddelbare forbedringer vil være tydelige i motorisk funktion, hyppighed af anfald, hyppighed af lungeinfektioner og forbedret livskvalitet. Forbedringer i andre systemer og funktion forventes at opstå senere på en gradvis måde. Følgelig er vurdering af hvert af disse domæner såvel som en vurdering af livskvalitet og mål for funktionalitet nødvendige for at estimere terapeutiske fordele nøjagtigt.

Undersøgelsen er beregnet til at være i gang, hvilket giver mulighed for en longitudinel vurdering af RCDP. Hospitalsvurderinger vil blive afsluttet cirka hver 6. måned, baseret på tilgængelighed af tidsplaner og patienters helbred. I hjemmet vil audiologiske optagelser finde sted efter hvert studiebesøg sammen med forældrenes udfyldte logfiler. Undersøgelser i hjemmet vil blive uddelt hver 3. måned til pårørende.