Proveditelnost a bezpečnost Nintedanibu v kombinaci s nivolumabem u předléčených pacientů s pokročilým nebo metastatickým NSCLC histologie adenokarcinomu (NintNivo)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (směrnice EU o ochraně osobních údajů v EU) získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení.
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům v době vstupu do studia.
• Histologicky potvrzený adenokarcinom plic stadia IIIB/IV dle UICC7
• Jedna nebo dvě předchozí linie systémové terapie včetně udržování pokročilého nebo metastatického NSCLC. Pacientům by měly být nabídnuty standardní léčebné režimy podle doporučení aktuálních místních pokynů pro klinickou praxi. Neoadjuvantní a adjuvantní terapie jsou povoleny za předpokladu, že k progresi/relapsu onemocnění došlo více než 6 měsíců po ukončení terapie.
• Stav výkonu ECOG 0-1.
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
• Vhodné jsou pacienti s měřitelným onemocněním (alespoň jedna jednorozměrně měřitelná cílová léze pomocí CT skenu nebo MRI) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1). Pokud byla potenciální cílová léze již dříve ozářena, musí být zdokumentován jasný důkaz progrese v cílovém místě.
• Formalínem fixovaný, do parafínu zalitý (FFPE) blok nádorové tkáně (archivní nebo recentní) nebo cca. 10-15 neobarvených sklíček vzorku nádoru (řezy musí být čerstvé a odebrané na sklíčkách poskytnutých sponzorem) musí být k dispozici pro hodnocení PD-L1 a dalších biomarkerů. Biopsie by měla být excizní, incizní nebo jádrovou jehlou. Aspirace jemnou jehlou je nedostatečná.
• Předchozí terapie a operace jsou povoleny, pokud byly dokončeny 2 týdny (pro menší chirurgický zákrok) nebo 4 týdny (paliativní radioterapie pro bolesti kostí; velké operace s úplným zhojením ran), v tomto pořadí, před zahájením léčby a pacient se zotavil z toxických účinků.
• Přiměřený krevní obraz, jaterní enzymy a funkce ledvin (získáno nejpozději 14 dní před zahájením léčby)
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu(y) antikoncepce. WOCBP by měl používat adekvátní metodu, aby se zabránilo otěhotnění po dobu 5 měsíců (30 dní plus doba potřebná k tomu, aby nivolumab podstoupil pět poločasů) po poslední dávce nivolumabu. Protože účinek nintedanibu na metabolismus a účinnost antikoncepce nebyl zkoumán, měly by být jako druhá forma antikoncepce použity bariérové ​​metody, aby se zabránilo otěhotnění.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči během 24 hodin před zahájením studijní léčby a měsíčně během léčby až do 5 měsíců po poslední dávce IMP.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 7 měsíců po poslední dávce hodnoceného přípravku. Ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní), stejně jako azoospermičtí muži antikoncepci nepotřebují.

Kritéria vyloučení:

• Více než jedna nebo dvě předchozí léčebné linie pro pokročilé nebo metastatické NSCLC
• Jedinci s aktivními metastázami do CNS jsou vyloučeni. Subjekty jsou vhodné, pokud jsou metastázy CNS adekvátně léčeny a jedinci jsou neurologicky vráceni na výchozí stav (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou CNS) alespoň 4 týdny před zařazením. Kromě toho musí subjekty být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní či klesající dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu).
• Leptomeningeální onemocnění, karcinomatózní meningitida, chronický průjem nebo syndrom krátkého střeva
• Známá aktivující mutace EGFR nebo známá translokace ALK.
• Pacienti se symptomatickým intersticiálním onemocněním plic.
• Jakákoli předchozí léčba nitedanibem, ramucirumabem, protinádorovými vakcínami nebo jinými imunostimulačními protinádorovými látkami s výjimkou inhibitorů kontrolních bodů.
• Pokračující toxicity připisované předchozí protirakovinné léčbě jiné než alopecie a únava, které se nezměnily na stupeň 1 (NCI CTCAE verze 4.03) nebo výchozí stav před podáním studovaného léku.
• Závažná poranění během posledních 4 týdnů před zahájením studijní léčby s neúplným hojením ran a/nebo plánovaným chirurgickým zákrokem během období studie.
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění nebo mají v anamnéze alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu. POZNÁMKA: Subjekty se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. POZNÁMKA: Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Pozitivní test na HBV sAg nebo HCV RNA indikující akutní nebo chronickou infekci NEBO pozitivní test na HIV
• Závažné reakce z přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky nebo kteroukoli pomocnou látku v anamnéze. Známá přecitlivělost na nintedanib, arašídy, sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku nebo kontrastní látku.
• Radioterapie cílové léze během posledních 3 měsíců před základním zobrazením. (viz také 8. kritérium zařazení)
• Radiografický důkaz kavitárních nebo nekrotických nádorů
• Centrálně lokalizované nádory s radiografickým průkazem (CT nebo MRI) lokální invaze velkých krevních cév
• Terapeutická antikoagulace s léky vyžadujícími monitorování INR (kromě nízkých dávek heparinu a/nebo proplachu heparinu, jak je potřeba k udržení zavedeného intravenózního zařízení) nebo protidestičková léčba (kromě nízkodávkové léčby kyselinou acetylsalicylovou < 325 mg denně)
• Anamnéza klinicky významné hemoragické nebo tromboembolické příhody v posledních 6 měsících
• Známá dědičná predispozice ke krvácení nebo trombóze
• Významná kardiovaskulární onemocnění (tj.
• Aktivní zneužívání alkoholu nebo drog
• Index tělesné hmotnosti (BMI) přesahující 20 kg/m2
• Předchozí malignita (jiná než NSCLC), která buď progreduje, nebo vyžaduje aktivní léčbu.
• Jedinci s předchozími malignitami (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže a následujících in situ zhoubných nádorů: močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, cervikální/dysplazie, endometria, melanomu nebo prsu) jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před vstup do studie A během období studie není vyžadována ani se nepředpokládá žádná další terapie.
• Těhotné, kojící ženy nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce (míra selhání méně než 1 % ročně)
• Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky, jiná zkoumaná látka) ≤28 dní před první dávkou studijní léčby.
• Jakákoli jiná závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha (např. aktivní vředy), aktivní infekce, nález fyzikálního vyšetření, laboratorní nález, změněný duševní stav nebo psychiatrický stav, který by podle názoru zkoušejícího omezoval schopnost subjektu splnit požadavky studie, podstatně zvyšoval riziko pro subjekt, nebo ovlivnit interpretovatelnost výsledků studie.
• Pacient, který může být závislý na sponzorovi, místě nebo zkoušejícím.
• Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně institucionalizován soudním příkazem nebo úřady § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.