Wykonalność i bezpieczeństwo stosowania nintedanibu w skojarzeniu z niwolumabem u wcześniej leczonych pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC o histologii gruczolakoraka (NintNivo)

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (dyrektywa UE o ochronie danych osobowych w UE) uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
• Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
• Wiek co najmniej 18 lat w momencie rozpoczęcia studiów.
• Potwierdzony histologicznie gruczolakorak płuca w stadium IIIB/IV wg UICC7
• Jedna lub dwie poprzednie linie terapii systemowej, w tym leczenie podtrzymujące zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC. Pacjentom należy zaoferować standardowe schematy leczenia zgodnie z aktualnymi lokalnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki klinicznej. Dopuszcza się terapie neoadiuwantowe i adjuwantowe pod warunkiem, że progresja/nawrót choroby nastąpiła po więcej niż 6 miesiącach od zakończenia leczenia.
• Stan wydajności ECOG 0-1.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
• Kwalifikują się pacjenci z mierzalną chorobą (co najmniej jedną jednowymiarowo mierzalną zmianą docelową za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego) zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1). Jeśli potencjalna docelowa zmiana była wcześniej napromieniana, należy udokumentować wyraźny dowód progresji w miejscu docelowym.
• Utrwalony w formalinie, zatopiony w parafinie (FFPE) bloczek tkanki nowotworowej (archiwalny lub aktualny) lub ok. do oceny PD-L1 i innych biomarkerów musi być dostępnych 10-15 niewybarwionych szkiełek próbki guza (wycinki muszą być świeże i zebrane na szkiełkach dostarczonych przez sponsora). Biopsja powinna być igłą wycinającą, nacinającą lub rdzeniową. Aspiracja cienkoigłowa jest niewystarczająca.
• Wcześniejsze terapie i operacje są dozwolone, jeśli zostały zakończone odpowiednio 2 tygodnie (w przypadku drobnych operacji) lub 4 tygodnie (radioterapia paliatywna w przypadku bólu kości; duże operacje z całkowitym wygojeniem rany) przed rozpoczęciem leczenia, a pacjent wyzdrowiał po skutkach toksycznych.
• Odpowiednia morfologia krwi, aktywność enzymów wątrobowych i czynność nerek (uzyskane nie później niż 14 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednie metody antykoncepcji. WOCBP powinien stosować odpowiednią metodę, aby uniknąć ciąży przez 5 miesięcy (30 dni plus czas wymagany do pięciu okresów półtrwania niwolumabu) po ostatniej dawce niwolumabu. Ponieważ nie badano wpływu nintedanibu na metabolizm i skuteczność środków antykoncepcyjnych, w celu uniknięcia ciąży należy stosować mechaniczne metody antykoncepcji jako drugą formę antykoncepcji.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanego leku i co miesiąc przez cały okres leczenia do 5 miesięcy po ostatniej dawce IMP.
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą stosować każdą metodę antykoncepcji, której odsetek niepowodzeń wynosi mniej niż 1% rocznie. Mężczyźni otrzymujący niwolumab i aktywni seksualnie z WOCBP zostaną pouczeni o przestrzeganiu antykoncepcji przez okres 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu. Kobiety, które nie są zdolne do zajścia w ciążę (tj. które są po menopauzie lub są sterylne chirurgicznie) oraz mężczyźni z azoospermią nie wymagają antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

• Więcej niż jedna lub dwie wcześniejsze linie leczenia zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do OUN są wykluczeni. Pacjenci kwalifikują się, jeśli przerzuty do OUN są odpowiednio leczone, a stan neurologiczny pacjentów powrócił do stanu początkowego (z wyjątkiem resztkowych oznak lub objawów związanych z leczeniem OUN) przez co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem. Ponadto pacjenci muszą albo odstawić kortykosteroidy, albo przyjąć stabilną lub zmniejszającą się dawkę ≤ 10 mg prednizonu na dobę (lub równoważną).)
• Choroba Leptomeningeal, rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, przewlekła biegunka lub zespół krótkiego jelita
• Znana aktywująca mutacja EGFR lub znana translokacja ALK.
• Pacjenci z objawową śródmiąższową chorobą płuc.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie nitedanibem, ramucyrumabem, szczepionkami przeciwnowotworowymi lub innymi immunostymulującymi lekami przeciwnowotworowymi z wyjątkiem inhibitorów punktów kontrolnych.
• Trwająca toksyczność związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, inna niż łysienie i zmęczenie, która nie ustąpiła do stopnia 1 (NCI CTCAE wersja 4.03) lub do poziomu wyjściowego przed podaniem badanego leku.
• Poważne urazy w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania z niecałkowitym wygojeniem się rany i/lub planowaną operacją podczas okresu badania w trakcie leczenia.
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną lub jeśli w przeszłości przebyli allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego. UWAGA: Pacjenci mogą się zapisać, jeśli mają bielactwo nabyte, cukrzycę typu I, resztkową niedoczynność tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycę niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stany, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli mają stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania badanego leku. UWAGA: Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawkach zastępczych > 10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Dodatni wynik testu na HBV sAg lub HCV RNA wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję LUB dodatni wynik testu na HIV
• Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne lub jakąkolwiek substancję pomocniczą. Znana nadwrażliwość na nintedanib, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą lub środek kontrastowy.
• Radioterapia docelowej zmiany w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed wyjściowym obrazowaniem. (zob. również kryterium włączenia 8)
• Radiograficzne dowody guzów jamistych lub martwiczych
• Guzy zlokalizowane centralnie z radiograficznymi dowodami (CT lub MRI) miejscowej inwazji głównych naczyń krwionośnych
• Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe lekami wymagającymi monitorowania INR (z wyjątkiem małych dawek heparyny i/lub przepłukiwania heparyną, jeśli jest to konieczne do utrzymania stałego wlewu dożylnego) lub leczenia przeciwpłytkowego (z wyjątkiem leczenia małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego < 325 mg na dobę)
• Historia klinicznie istotnego zdarzenia krwotocznego lub zakrzepowo-zatorowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Znana wrodzona skłonność do krwawień lub zakrzepicy
• Poważne choroby sercowo-naczyniowe (tj. niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dławica piersiowa, zawał w wywiadzie w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, zastoinowa niewydolność serca > NYHA II, poważne zaburzenia rytmu serca, wysięk osierdziowy)
• Aktywne nadużywanie alkoholu lub narkotyków
• Wskaźnik masy ciała (BMI) przekraczający 20 kg/m2
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy (inny niż NSCLC), który albo postępuje, albo wymaga aktywnego leczenia.
• Osoby z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry i następujących raków in situ: pęcherza moczowego, żołądka, okrężnicy, szyjki macicy/dysplazji, endometrium, czerniaka lub piersi) są wykluczone, chyba że uzyskano całkowitą remisję co najmniej 2 lata przed włączenia do badania ORAZ żadna dodatkowa terapia nie jest wymagana ani nie przewiduje się, że będzie wymagana w okresie badania.
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody kontroli urodzeń (wskaźnik niepowodzeń mniejszy niż 1% rocznie)
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany czynnik) ≤28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Każde inne poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne (np. aktywne owrzodzenia), aktywna infekcja, wynik badania fizykalnego, wynik laboratoryjny, zmieniony stan psychiczny lub stan psychiczny, który w opinii badacza ograniczyłby zdolność pacjenta do przestrzegania wymagań badania, znacznie zwiększyłby ryzyko dla pacjenta lub wpływają na interpretację wyników badań.
• Pacjent, który może być zależny od sponsora, ośrodka lub badacza.
• Pacjent, który został osadzony w zakładzie karnym lub umieszczony w przymusowym zakładzie karnym na mocy postanowienia sądu lub władz § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 rano