Faisabilité et innocuité du nintedanib en association avec le nivolumab chez les patients prétraités atteints d'un CBNPC avancé ou métastatique d'une histologie d'adénocarcinome (NintNivo)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (directive de l'UE sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenus du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
• Âge supérieur ou égal à 18 ans au moment de l'entrée aux études.
• Adénocarcinome du poumon confirmé histologiquement stade IIIB/IV selon UICC7
• Une ou deux lignes précédentes de thérapie systémique, y compris la maintenance pour le NSCLC avancé ou métastatique. Les patients doivent se voir proposer des schémas thérapeutiques standard tels que recommandés par les directives de pratique clinique locales en vigueur. Les traitements néo-adjuvants et adjuvants sont autorisés, à condition que la progression/rechute de la maladie se soit produite plus de 6 mois après l'arrêt du traitement.
• Statut de performance ECOG 0-1.
• Espérance de vie d'au moins 3 mois.
• Les patients présentant une maladie mesurable (au moins une lésion cible unidimensionnelle mesurable par tomodensitométrie ou IRM) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1) sont éligibles. Si une lésion cible potentielle a déjà été irradiée, des preuves claires de progression au site cible doivent être documentées.
• Un bloc de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (archive ou récent) ou env. de 10 à 15 lames non colorées d'échantillon de tumeur (les tranches doivent être récentes et recueillies sur des lames fournies par le promoteur) doivent être disponibles pour l'évaluation de PD-L1 et d'autres biomarqueurs. La biopsie doit être excisionnelle, incisionnelle ou à l'aiguille centrale. L'aspiration à l'aiguille fine est insuffisante.
• Les thérapies et chirurgies antérieures sont autorisées si elles ont été effectuées 2 semaines (pour une chirurgie mineure) ou 4 semaines (radiothérapie palliative pour les douleurs osseuses ; chirurgies majeures avec cicatrisation complète de la plaie), respectivement avant le début du traitement et si le patient s'est remis des effets toxiques.
• Numération sanguine, enzymes hépatiques et fonction rénale adéquates (obtenues au plus tard 14 jours avant le début du traitement)
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception appropriées. WOCBP doit utiliser une méthode adéquate pour éviter une grossesse pendant 5 mois (30 jours plus le temps nécessaire pour que nivolumab subisse cinq demi-vies) après la dernière dose de nivolumab. Étant donné que l'effet du nintédanib sur le métabolisme et l'efficacité des contraceptifs n'a pas été étudié, les méthodes de barrière doivent être appliquées comme deuxième forme de contraception, pour éviter une grossesse.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement à l'étude et tous les mois tout au long du traitement jusqu'à 5 mois après la dernière dose d'IMP.
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser n'importe quelle méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieur à 1% par an. Les hommes recevant nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP seront invités à adhérer à la contraception pendant une période de 7 mois après la dernière dose du produit expérimental. Les femmes qui ne sont pas en âge de procréer (c'est-à-dire qui sont ménopausées ou chirurgicalement stériles) ainsi que les hommes azoospermiques n'ont pas besoin de contraception.

Critère d'exclusion:

• Plus d'une ou deux lignes de traitement antérieures pour le NSCLC avancé ou métastatique
• Les sujets présentant des métastases actives du SNC sont exclus. Les sujets sont éligibles si les métastases du SNC sont traitées de manière adéquate et si les sujets sont revenus neurologiquement à la ligne de base (à l'exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC) pendant au moins 4 semaines avant l'inscription. De plus, les sujets doivent être soit sans corticostéroïdes, soit sous une dose stable ou décroissante de ≤ 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent).)
• Maladie leptoméningée, méningite carcinomateuse, diarrhée chronique ou syndrome de l'intestin court
• Mutation EGFR activatrice connue ou translocation ALK connue.
• Patients atteints de pneumopathie interstitielle symptomatique.
• Tout traitement antérieur par nitedanib, ramucirumab, vaccins anti-tumoraux ou autres agents anti-tumoraux immuno-stimulants à l'exception des inhibiteurs de point de contrôle.
• Toxicités continues attribuées à un traitement anticancéreux antérieur autre que l'alopécie et la fatigue qui ne se sont pas résolues au grade 1 (NCI CTCAE version 4.03) ou à la ligne de base avant l'administration du médicament à l'étude.
• Blessures majeures au cours des 4 dernières semaines précédant le début du traitement à l'étude avec cicatrisation incomplète et/ou intervention chirurgicale planifiée pendant la période d'étude sous traitement.
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une maladie auto-immune active, connue ou suspectée ou des antécédents de greffe allogénique de tissu/d'organe solide. REMARQUE : Les sujets sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou de conditions qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe
• Les patients doivent être exclus s'ils ont une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. REMARQUE : Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement des surrénales > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Test positif pour le VHB sAg ou l'ARN du VHC indiquant une infection aiguë ou chronique OU test VIH positif
• Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères à d'autres anticorps monoclonaux ou à tout excipient. Hypersensibilité connue au nintédanib, à l'arachide, au soja ou à l'un des excipients ou produits de contraste.
• Radiothérapie de la lésion cible au cours des 3 derniers mois avant l'imagerie de base. (voir aussi critère d'inclusion 8)
• Preuve radiographique de tumeurs cavitaires ou nécrotiques
• Tumeurs situées au centre avec preuves radiographiques (TDM ou IRM) d'invasion locale des principaux vaisseaux sanguins
• Anticoagulation thérapeutique avec des médicaments nécessitant une surveillance de l'INR (sauf héparine à faible dose et/ou rinçage à l'héparine au besoin pour le maintien d'un dispositif intraveineux à demeure) ou un traitement antiplaquettaire (sauf pour un traitement à faible dose avec de l'acide acétylsalicylique < 325 mg par jour)
• Antécédents d'événement hémorragique ou thromboembolique cliniquement significatif au cours des 6 derniers mois
• Prédisposition héréditaire connue aux saignements ou à la thrombose
• Maladies cardiovasculaires importantes (c'est-à-dire hypertension non contrôlée, angor instable, antécédents d'infarctus au cours des 12 derniers mois précédant le début du traitement à l'étude, insuffisance cardiaque congestive > NYHA II, arythmie cardiaque grave, épanchement péricardique)
• Abus actif d'alcool ou de drogues
• Indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 20 kg/m2
• Malignité antérieure (autre que NSCLC), qui progresse ou nécessite un traitement actif.
• Les sujets ayant des antécédents de tumeurs malignes (à l'exception des cancers de la peau non mélanomes et des cancers in situ suivants : vessie, gastrique, côlon, col de l'utérus/dysplasie, endomètre, mélanome ou sein) sont exclus à moins qu'une rémission complète n'ait été obtenue au moins 2 ans avant entrée à l'étude ET aucun traitement supplémentaire n'est requis ou prévu pendant la période d'étude.
• Sujets féminins enceintes, allaitant ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception (taux d'échec inférieur à 1 % par an)
• Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie endocrinienne, thérapie ciblée, thérapie biologique, embolisation tumorale, anticorps monoclonaux, autre agent expérimental) ≤ 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Tout autre trouble médical grave ou non contrôlé (par ex. ulcères actifs), infection active, résultat d'examen physique, résultat de laboratoire, état mental altéré ou état psychiatrique qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait la capacité d'un sujet à se conformer aux exigences de l'étude, augmenterait considérablement le risque pour le sujet, ou impact sur l'interprétabilité des résultats de l'étude.
• Patient pouvant dépendre du promoteur, du site ou de l'investigateur.
• Patient qui a été incarcéré ou institutionnalisé involontairement par décision de justice ou par les autorités § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.