Factibilidad y seguridad de nintedanib en combinación con nivolumab en pacientes pretratados con CPNM avanzado o metastásico de histología de adenocarcinoma (NintNivo)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la UE en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Edad mayor o igual a 18 años al momento de ingreso al estudio.
• Adenocarcinoma de pulmón confirmado histológicamente en estadio IIIB/IV según UICC7
• Una o dos líneas previas de terapia sistémica, incluido el mantenimiento para NSCLC avanzado o metastásico. A los pacientes se les deben ofrecer regímenes de terapia estándar según lo recomendado por las Guías de práctica clínica locales vigentes. Se permiten las terapias neoadyuvantes y adyuvantes, siempre que la progresión/recaída de la enfermedad haya ocurrido más de 6 meses después de la interrupción de la terapia.
• Estado funcional ECOG 0-1.
• Esperanza de vida esperada de al menos 3 meses.
• Los pacientes con enfermedad medible (al menos una lesión diana medible unidimensionalmente mediante tomografía computarizada o resonancia magnética) de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1) son elegibles. Si una posible lesión objetivo ha sido irradiada previamente, se debe documentar evidencia clara de progresión en el sitio objetivo.
• Un bloque de tejido tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) (de archivo o reciente) o aprox. de 10 a 15 portaobjetos sin teñir de la muestra del tumor (los cortes deben ser recientes y recolectados en portaobjetos proporcionados por el patrocinador) deben estar disponibles para la evaluación de PD-L1 y otros biomarcadores. La biopsia debe ser por escisión, incisión o con aguja gruesa. La aspiración con aguja fina es insuficiente.
• Se permiten terapias y cirugías previas si se completaron 2 semanas (para cirugía menor) o 4 semanas (radioterapia paliativa para dolor óseo; cirugías mayores con cicatrización completa de la herida), respectivamente antes del inicio del tratamiento y el paciente se recuperó de los efectos tóxicos.
• Recuento sanguíneo, enzimas hepáticas y función renal adecuados (obtenidos a más tardar 14 días antes del inicio del tratamiento)
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar métodos anticonceptivos apropiados. WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses (30 días más el tiempo necesario para que nivolumab experimente cinco vidas medias) después de la última dosis de nivolumab. Dado que no se ha investigado el efecto de nintedanib sobre el metabolismo y la eficacia de los anticonceptivos, se deben aplicar métodos de barrera como una segunda forma de anticoncepción para evitar el embarazo.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio y mensualmente durante el tratamiento hasta 5 meses después de la última dosis de IMP.
• Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año. A los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 7 meses después de la última dosis del producto en investigación. Las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente), así como los hombres azoospérmicos, no requieren anticoncepción.

Criterio de exclusión:

• Más de una o dos líneas de tratamiento previo para NSCLC avanzado o metastásico
• Se excluyen los sujetos con metástasis activas del SNC. Los sujetos son elegibles si las metástasis del SNC se tratan adecuadamente y los sujetos regresan neurológicamente a la línea de base (excepto por signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante al menos 4 semanas antes de la inscripción. Además, los sujetos deben estar sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).)
• Enfermedad leptomeníngea, meningitis carcinomatosa, diarrea crónica o síndrome de intestino corto
• Mutación activadora conocida de EGFR o una translocación ALK conocida.
• Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial sintomática.
• Cualquier tratamiento previo con nitedanib, ramucirumab, vacunas antitumorales u otros agentes antitumorales inmunoestimuladores excepto inhibidores de puntos de control.
• Toxicidades en curso atribuidas a la terapia anticancerígena previa distintas de la alopecia y la fatiga que no se han resuelto al grado 1 (NCI CTCAE versión 4.03) o al valor inicial antes de la administración del fármaco del estudio.
• Lesiones importantes en las últimas 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio con cicatrización incompleta de la herida y/o cirugía planificada durante el período de estudio en tratamiento.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada o antecedentes de trasplante alogénico de tejido/órgano sólido. NOTA: Los sujetos pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg de equivalentes de prednisona al día) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. NOTA: Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg de equivalentes diarios de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Prueba positiva para HBV sAg o HCV RNA que indica infección aguda o crónica O prueba de VIH positiva
• Antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad a otros anticuerpos monoclonales o a algún excipiente. Hipersensibilidad conocida a nintedanib, cacahuete, soja o a alguno de los excipientes o medios de contraste.
• Radioterapia a la lesión objetivo en los últimos 3 meses antes de la imagen inicial. (ver también criterio de inclusión 8)
• Evidencia radiográfica de tumores cavitario o necrótico
• Tumores de ubicación central con evidencia radiográfica (CT o MRI) de invasión local de los principales vasos sanguíneos
• Anticoagulación terapéutica con fármacos que requieran monitorización del INR (excepto heparina en dosis bajas y/o lavado con heparina según sea necesario para el mantenimiento de un dispositivo intravenoso permanente) o terapia antiplaquetaria (excepto para la terapia en dosis bajas con ácido acetilsalicílico < 325 mg por día)
• Antecedentes de eventos hemorrágicos o tromboembólicos clínicamente significativos en los últimos 6 meses
• Predisposición hereditaria conocida a hemorragia o trombosis
• Enfermedades cardiovasculares significativas (es decir, hipertensión no controlada, angina inestable, antecedentes de infarto en los últimos 12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva > NYHA II, arritmia cardíaca grave, derrame pericárdico)
• Abuso activo de alcohol o drogas
• Índice de masa corporal (IMC) superior a 20 kg/m2
• Neoplasia maligna previa (que no sea NSCLC), que progresa o requiere tratamiento activo.
• Se excluyen los sujetos con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma y los siguientes cánceres in situ: vejiga, gástrico, colon, cuello uterino/displasia, endometrio, melanoma o mama) a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 2 años antes de la ingreso al estudio Y no se requiere ni se prevé que se requiera terapia adicional durante el período del estudio.
• Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no emplean un método eficaz de control de la natalidad (tasa de falla de menos del 1% por año)
• Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) ≤28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Cualquier otro trastorno médico grave o no controlado (p. úlceras activas), infección activa, hallazgo de examen físico, hallazgo de laboratorio, estado mental alterado o condición psiquiátrica que, en opinión del investigador, limitaría la capacidad de un sujeto para cumplir con los requisitos del estudio, aumentaría sustancialmente el riesgo para el sujeto, o influir en la interpretabilidad de los resultados del estudio.
• Paciente que puede depender del patrocinador, del centro o del investigador.
• Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 No. 4 AMG.