Durchführbarkeit und Sicherheit von Nintedanib in Kombination mit Nivolumab bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit Adenokarzinom-Histologie (NintNivo)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Probanden eingeholt wurden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen.
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Alter über oder gleich 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom des Lungenstadiums IIIB/IV nach UICC7
• Eine oder zwei vorangegangene systemische Therapielinien, einschließlich Erhaltungstherapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC. Den Patienten sollten Standardtherapieschemata angeboten werden, wie sie in den aktuellen lokalen Leitlinien für die klinische Praxis empfohlen werden. Neoadjuvante und adjuvante Therapien sind zulässig, sofern die Krankheitsprogression/das Rezidiv mehr als 6 Monate nach Beendigung der Therapie eingetreten ist.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1.
• Voraussichtliche Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• Patienten mit messbarer Erkrankung (mindestens eine eindimensional messbare Zielläsion durch CT-Scan oder MRT) gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) sind teilnahmeberechtigt. Wenn eine potenzielle Zielläsion zuvor bestrahlt wurde, muss ein eindeutiger Nachweis der Progression an der Zielstelle dokumentiert werden.
• Ein formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter (FFPE) Tumorgewebeblock (archiviert oder aktuell) oder ca. 10–15 ungefärbte Objektträger der Tumorprobe (die Schnitte müssen aktuell sein und auf vom Sponsor bereitgestellten Objektträgern gesammelt werden) müssen für die PD-L1- und andere Biomarker-Bewertung verfügbar sein. Die Biopsie sollte eine Exzisions-, Inzisions- oder Kernnadelbiopsie sein. Die Feinnadelaspiration ist unzureichend.
• Vorherige Therapien und Operationen sind zulässig, wenn sie 2 Wochen (bei kleineren Operationen) bzw. 4 Wochen (palliative Strahlentherapie bei Knochenschmerzen; größere Operationen mit vollständiger Wundheilung) jeweils vor Beginn der Behandlung abgeschlossen wurden und der Patient sich von den toxischen Wirkungen erholt hat.
• Angemessenes Blutbild, Leberenzyme und Nierenfunktion (spätestens 14 Tage vor Behandlungsbeginn erhalten)
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden. WOCBP sollte eine angemessene Methode anwenden, um eine Schwangerschaft für 5 Monate (30 Tage plus die Zeit, die Nivolumab benötigt, um fünf Halbwertszeiten zu durchlaufen) nach der letzten Nivolumab-Dosis zu vermeiden. Da die Wirkung von Nintedanib auf den Metabolismus und die Wirksamkeit von Kontrazeptiva nicht untersucht wurde, sollten Barrieremethoden als zweite Form der Empfängnisverhütung angewendet werden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung und monatlich während der gesamten Behandlung bis 5 Monate nach der letzten IMP-Dosis einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr anwenden. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats an die Empfängnisverhütung zu halten. Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (dh die postmenopausal oder chirurgisch steril sind) sowie azoospermische Männer benötigen keine Empfängnisverhütung.

Ausschlusskriterien:

• Mehr als eine oder zwei vorherige Behandlungslinien für fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC
• Personen mit aktiven ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen. Die Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn ZNS-Metastasen angemessen behandelt werden und die Probanden mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung neurologisch auf den Ausgangswert zurückgeführt werden (mit Ausnahme von verbleibenden Anzeichen oder Symptomen im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung). Darüber hinaus müssen die Probanden entweder Kortikosteroide abgesetzt oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) erhalten.)
• Leptomeningeale Erkrankung, karzinomatöse Meningitis, chronischer Durchfall oder Kurzdarmsyndrom
• Bekannte aktivierende EGFR-Mutation oder eine bekannte ALK-Translokation.
• Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung.
• Jede frühere Behandlung mit Nitedanib, Ramucirumab, Antitumor-Impfstoffen oder anderen immunstimulierenden Antitumormitteln, außer Checkpoint-Inhibitoren.
• Anhaltende Toxizitäten, die einer früheren Krebstherapie zugeschrieben werden, außer Alopezie und Müdigkeit, die vor der Verabreichung des Studienmedikaments nicht auf Grad 1 (NCI CTCAE Version 4.03) oder den Ausgangswert abgeklungen sind.
• Schwere Verletzungen innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit unvollständiger Wundheilung und/oder geplanter Operation während der Studiendauer während der Behandlung.
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung oder eine Transplantation von allogenem Gewebe/festen Organen in der Vorgeschichte haben. HINWEIS: Probanden dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung leiden, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen ein Wiederauftreten ohne externen Auslöser nicht zu erwarten ist
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie eine Erkrankung haben, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. HINWEIS: Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednison-Äquivalenten pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Positiver Test auf HBV sAg oder HCV-RNA, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist ODER positiver HIV-Test
• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf andere monoklonale Antikörper oder einen Hilfsstoff. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Nintedanib, Erdnuss, Soja oder einen der sonstigen Bestandteile oder Kontrastmittel.
• Strahlentherapie der Zielläsion innerhalb der letzten 3 Monate vor der Ausgangsbildgebung. (siehe auch Einschlusskriterium 8)
• Röntgennachweis von kavitären oder nekrotischen Tumoren
• Zentral gelegene Tumore mit röntgenologischem Nachweis (CT oder MRT) einer lokalen Invasion großer Blutgefäße
• Therapeutische Antikoagulation mit Arzneimitteln, die eine INR-Überwachung erfordern (mit Ausnahme von niedrig dosiertem Heparin und/oder Heparinspülung, die zur Aufrechterhaltung eines intravenösen Dauergeräts erforderlich ist) oder einer Thrombozytenaggregationshemmung (mit Ausnahme einer niedrig dosierten Therapie mit Acetylsalicylsäure < 325 mg pro Tag)
• Vorgeschichte klinisch signifikanter hämorrhagischer oder thromboembolischer Ereignisse in den letzten 6 Monaten
• Bekannte erbliche Veranlagung zu Blutungen oder Thrombosen
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B. unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Infarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung, dekompensierte Herzinsuffizienz > NYHA II, schwere Herzrhythmusstörungen, Perikarderguss)
• Aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Body-Mass-Index (BMI) über 20 kg/m2
• Frühere bösartige Erkrankung (außer NSCLC), die entweder fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.
• Patienten mit früheren malignen Erkrankungen (mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs und den folgenden In-situ-Krebsarten: Blasen-, Magen-, Dickdarm-, Zervix-/Dysplasie-, Endometrium-, Melanom- oder Brustkrebs) sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre zuvor erreicht Aufnahme in die Studie UND während des Studienzeitraums ist keine zusätzliche Therapie erforderlich oder voraussichtlich erforderlich.
• Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden (Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr)
• Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper, andere Prüfsubstanz) ≤ 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Jede andere schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung (z. aktive Geschwüre), aktive Infektion, körperliche Untersuchungsbefunde, Laborbefunde, veränderter Geisteszustand oder psychiatrischer Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Fähigkeit eines Probanden einschränken würde, die Studienanforderungen zu erfüllen, das Risiko für den Probanden erheblich erhöhen würde, oder Einfluss auf die Interpretierbarkeit von Studienergebnissen haben.
• Patient, der möglicherweise vom Sponsor, Zentrum oder Prüfarzt abhängig ist.
• Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung inhaftiert oder unfreiwillig eingewiesen wurde § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 1 4AMG.