Haalbaarheid en veiligheid van Nintedanib in combinatie met nivolumab bij voorbehandelde patiënten met gevorderde of gemetastaseerde NSCLC van adenocarcinoomhistologie (NintNivo)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste toestemming (EU-richtlijn gegevensprivacy in de EU) verkregen van de proefpersoon voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
• De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
• Leeftijd ouder dan of gelijk aan 18 jaar op het moment van binnenkomst in de studie.
• Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de long stadium IIIB/IV volgens UICC7
• Een of twee vorige lijnen van systemische therapie inclusief onderhoud voor gevorderde of gemetastaseerde NSCLC. Patiënten moeten standaard therapieregimes worden aangeboden, zoals aanbevolen door de huidige lokale richtlijnen voor klinische praktijken. Neo-adjuvante en adjuvante therapieën zijn toegestaan, op voorwaarde dat ziekteprogressie/-terugval meer dan 6 maanden na stopzetting van de therapie optrad.
• ECOG-prestatiestatus 0-1.
• Verwachte levensverwachting van minimaal 3 maanden.
• Patiënten met meetbare ziekte (ten minste één unidimensionaal meetbare doellaesie door middel van CT-scan of MRI) volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1) komen in aanmerking. Als een potentiële doellaesie eerder is bestraald, moet duidelijk bewijs van progressie op de doellocatie worden gedocumenteerd.
• Een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok (archief of recent) of ca. van 10-15 ongekleurde objectglaasjes van het tumormonster (plakjes moeten recent zijn en zijn verzameld op objectglaasjes die door de sponsor zijn verstrekt) moeten beschikbaar zijn voor PD-L1 en andere biomarkerevaluatie. Biopsie moet excisie, incisie of kernnaald zijn. Fijne naaldaspiratie is onvoldoende.
• Eerdere therapieën en operaties zijn toegestaan ​​als ze 2 weken (voor kleine operaties) of 4 weken (palliatieve radiotherapie voor botpijn; grote operaties met volledige wondgenezing) zijn voltooid, respectievelijk vóór het begin van de behandeling en als de patiënt hersteld is van toxische effecten.
• Voldoende bloedtelling, leverenzymen en nierfunctie (uiterlijk 14 dagen vóór aanvang van de behandeling verkregen)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten geschikte anticonceptiemethode(n) gebruiken. WOCBP moet een adequate methode gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende 5 maanden (30 dagen plus de tijd die nivolumab nodig heeft om vijf halfwaardetijden te ondergaan) na de laatste dosis nivolumab. Aangezien het effect van nintedanib op het metabolisme en de werkzaamheid van anticonceptiva niet is onderzocht, moeten barrièremethoden worden toegepast als tweede vorm van anticonceptie om zwangerschap te voorkomen.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling en maandelijks tijdens de behandeling tot 5 maanden na de laatste dosis IMP.
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten elke anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar. Mannen die nivolumab krijgen en seksueel actief zijn met WOCBP zullen worden geïnstrueerd om anticonceptie te gebruiken gedurende een periode van 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn (dwz die postmenopauzaal of chirurgisch onvruchtbaar zijn) en azoöspermische mannen hebben geen anticonceptie nodig.

Uitsluitingscriteria:

• Meer dan één of twee eerdere behandelingslijnen voor gevorderde of gemetastaseerde NSCLC
• Proefpersonen met actieve CZS-metastasen zijn uitgesloten. Proefpersonen komen in aanmerking als CZS-metastasen adequaat worden behandeld en proefpersonen neurologisch zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde (met uitzondering van resterende tekenen of symptomen die verband houden met de CZS-behandeling) gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving. Bovendien moeten proefpersonen geen corticosteroïden meer gebruiken of een stabiele of afnemende dosis van ≤ 10 mg prednison per dag (of equivalent) gebruiken.)
• Leptomeningeale ziekte, carcinomateuze meningitis, chronische diarree of kortedarmsyndroom
• Bekende activerende EGFR-mutatie of een bekende ALK-translocatie.
• Patiënten met symptomatische interstitiële longziekte.
• Elke eerdere behandeling met nitedanib, ramucirumab, antitumorvaccins of andere immunostimulerende antitumormiddelen, met uitzondering van checkpointremmers.
• Aanhoudende toxiciteiten toegeschreven aan eerdere antikankertherapie anders dan alopecia en vermoeidheid die niet zijn verdwenen tot graad 1 (NCI CTCAE versie 4.03) of baseline vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Ernstige verwondingen in de afgelopen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling met onvolledige wondgenezing en/of geplande operatie tijdens de studieperiode tijdens de behandeling.
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van allogene weefsel-/vaste-orgaantransplantatie hebben. OPMERKING: proefpersonen mogen zich inschrijven als ze vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte hebben die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger
• Patiënten moeten worden uitgesloten als ze een aandoening hebben die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten) of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. OPMERKING: Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Positieve test op HBV sAg of HCV RNA wijst op acute of chronische infectie OF positieve HIV-test
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen of een hulpstof. Bekende overgevoeligheid voor nintedanib, pinda's, soja of voor één van de hulpstoffen of contrastmiddelen.
• Radiotherapie van de doellaesie in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan baseline-beeldvorming. (zie ook inclusiecriterium 8)
• Radiografisch bewijs van cavitaire of necrotische tumoren
• Centraal gelegen tumoren met radiografisch bewijs (CT of MRI) van lokale invasie van grote bloedvaten
• Therapeutische antistolling met geneesmiddelen die INR-controle vereisen (behalve lage dosis heparine en/of heparinespoeling indien nodig voor het in stand houden van een intraveneus apparaat) of plaatjesaggregatieremmers (behalve lage dosis therapie met acetylsalicylzuur < 325 mg per dag)
• Voorgeschiedenis van klinisch significante hemorragische of trombo-embolische voorvallen in de afgelopen 6 maanden
• Bekende erfelijke aanleg voor bloedingen of trombose
• Significante cardiovasculaire aandoeningen (d.w.z. ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, voorgeschiedenis van een infarct in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, congestief hartfalen > NYHA II, ernstige hartritmestoornissen, pericardiale effusie)
• Actief alcohol- of drugsmisbruik
• Body Mass Index (BMI) hoger dan 20 kg/m2
• Eerdere maligniteit (anders dan NSCLC), die voortschrijdt of actieve behandeling vereist.
• Proefpersonen met eerdere maligniteiten (behalve niet-melanome huidkanker en de volgende in situ kankers: blaas-, maag-, colon-, baarmoederhals-/dysplasie-, endometrium-, melanoom- of borstkanker) worden uitgesloten, tenzij een volledige remissie werd bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie EN er is geen aanvullende therapie vereist of zal naar verwachting nodig zijn tijdens de studieperiode.
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken (faalpercentage van minder dan 1% per jaar)
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) ≤28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Elke andere ernstige of ongecontroleerde medische aandoening (bijv. actieve zweren), actieve infectie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek, laboratoriumuitslagen, veranderde mentale toestand of psychiatrische toestand die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van een proefpersoon om aan de onderzoeksvereisten te voldoen, zou beperken, het risico voor de proefpersoon aanzienlijk zou verhogen, of invloed op de interpreteerbaarheid van studieresultaten.
• Patiënt die mogelijk afhankelijk is van de sponsor, locatie of de onderzoeker.
• Patiënt die op bevel van de rechtbank of door de autoriteiten is opgesloten of onvrijwillig is opgenomen § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.