Осуществимость и безопасность нинтеданиба в комбинации с ниволумабом у ранее получавших лечение пациентов с распространенным или метастатическим НМРЛ аденокарциномы Гистология (NintNivo)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
• Возраст старше или равен 18 годам на момент начала обучения.
• Гистологически подтвержденная аденокарцинома легкого IIIB/IV стадии по UICC7
• Одна или две предыдущие линии системной терапии, включая поддерживающую терапию распространенного или метастатического НМРЛ. Пациентам должны быть предложены стандартные схемы терапии в соответствии с действующими местными клиническими рекомендациями. Допускается неоадъювантная и адъювантная терапия при условии, что прогрессирование/рецидив заболевания произошло более чем через 6 мес после прекращения терапии.
• Состояние производительности ECOG 0-1.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
• Пациенты с измеримым заболеванием (как минимум одно одномерное измеримое целевое поражение с помощью КТ или МРТ) в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST 1.1) имеют право на участие. Если потенциальное целевое поражение ранее подвергалось облучению, необходимо задокументировать четкие доказательства прогрессирования в целевом участке.
• Фиксированный формалином, залитый в парафин (FFPE) блок опухолевой ткани (архивный или недавний) или прибл. 10–15 неокрашенных слайдов образца опухоли (срезы должны быть свежими и собраны на слайдах, предоставленных спонсором) должны быть доступны для оценки PD-L1 и других биомаркеров. Биопсия должна быть эксцизионной, инцизионной или толстоигольной. Тонкоигольной аспирации недостаточно.
• Допускаются предшествующие терапии и операции, если они завершены за 2 недели (для малых операций) или 4 недели (паллиативная лучевая терапия при болях в костях; большие операции с полным заживлением ран) соответственно до начала лечения и выздоровления пациента от токсического воздействия.
• Адекватный анализ крови, ферментов печени и функции почек (не позднее, чем за 14 дней до начала лечения)
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать соответствующие методы контрацепции. WOCBP должен использовать адекватный метод, чтобы избежать беременности в течение 5 месяцев (30 дней плюс время, необходимое для прохождения ниволумабом пяти периодов полувыведения) после последней дозы ниволумаба. Поскольку влияние нинтеданиба на метаболизм и эффективность противозачаточных средств не изучалось, следует применять барьерные методы в качестве второй формы контрацепции во избежание беременности.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 24 часов до начала исследуемого лечения и ежемесячно на протяжении всего лечения до 5 месяцев после последней дозы ИМФ.
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны использовать любой метод контрацепции с частотой неудач менее 1% в год. Мужчинам, получающим ниволумаб и ведущим половую жизнь с WOCBP, будет рекомендовано соблюдать меры контрацепции в течение 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого продукта. Женщинам, не способным к деторождению (т. е. в постменопаузе или стерильным хирургическим путем), а также мужчинам с азооспермией контрацепция не требуется.

Критерий исключения:

• Более одной или двух предшествующих линий лечения прогрессирующего или метастатического НМРЛ
• Субъекты с активными метастазами в ЦНС исключены. Субъекты имеют право на участие, если метастазы в ЦНС адекватно лечатся, а субъекты неврологически возвращаются к исходному уровню (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением ЦНС) в течение как минимум 4 недель до включения. Кроме того, субъекты должны либо отказаться от кортикостероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона ≤ 10 мг в день (или эквивалент).)
• Лептоменингиальная болезнь, карциноматозный менингит, хроническая диарея или синдром короткой кишки
• Известная активирующая мутация EGFR или известная транслокация ALK.
• Пациенты с симптоматическим интерстициальным заболеванием легких.
• Любое предшествующее лечение нитеданибом, рамуцирумабом, противоопухолевыми вакцинами или другими иммуностимулирующими противоопухолевыми средствами, кроме ингибиторов контрольных точек.
• Текущая токсичность, связанная с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции и усталости, которые не разрешились до степени 1 (NCI CTCAE, версия 4.03) или до исходного уровня до введения исследуемого препарата.
• Серьезные травмы в течение последних 4 недель до начала исследуемого лечения с неполным заживлением раны и/или запланированной хирургической операцией в течение периода исследования лечения.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание или история трансплантации аллогенных тканей/солидных органов. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъектам разрешается зарегистрироваться, если у них есть витилиго, сахарный диабет I типа, остаточный гипотиреоз из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориаз, не требующий системного лечения, или состояния, повторение которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Пациенты должны быть исключены, если у них есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг эквивалента преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
• Положительный тест на HBV sAg или РНК ВГС, указывающий на острую или хроническую инфекцию, ИЛИ положительный тест на ВИЧ
• История тяжелых реакций гиперчувствительности к другим моноклональным антителам или любому вспомогательному веществу. Известная гиперчувствительность к нинтеданибу, арахису, сое или любому вспомогательному веществу или контрастному веществу.
• Лучевая терапия целевого поражения в течение последних 3 месяцев до исходной визуализации. (см. также критерий включения 8)
• Рентгенологические признаки полостных или некротических опухолей
• Центрально расположенные опухоли с рентгенологическими признаками (КТ или МРТ) локальной инвазии крупных кровеносных сосудов
• Терапевтическая антикоагулянтная терапия препаратами, требующими мониторинга МНО (за исключением низких доз гепарина и/или промывания гепарином, необходимых для поддержания постоянного внутривенного устройства) или антитромбоцитарной терапии (за исключением терапии низкими дозами ацетилсалициловой кислоты < 325 мг в день)
• История клинически значимого геморрагического или тромбоэмболического события за последние 6 месяцев
• Известная наследственная предрасположенность к кровотечениям или тромбозам
• Серьезные сердечно-сосудистые заболевания (например, неконтролируемая гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт в течение последних 12 месяцев до начала исследуемого лечения, застойная сердечная недостаточность > NYHA II, тяжелая сердечная аритмия, перикардиальный выпот)
• Активное употребление алкоголя или наркотиков
• Индекс массы тела (ИМТ) более 20 кг/м2
• Злокачественное новообразование в анамнезе (кроме НМРЛ), которое либо прогрессирует, либо требует активного лечения.
• Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи и следующих видов рака in situ: мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, шейки матки/дисплазии, эндометрия, меланомы или молочной железы) исключаются, если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 2 года до операции. участие в исследовании И никакая дополнительная терапия не требуется или не ожидается в течение периода исследования.
• Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1% в год)
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другой исследуемый агент) ≤28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Любое другое серьезное или неконтролируемое заболевание (например, активные язвы), активная инфекция, результаты физического осмотра, лабораторные данные, измененный психический статус или психическое состояние, которые, по мнению исследователя, ограничили бы способность субъекта соблюдать требования исследования, существенно увеличили бы риск для субъекта или повлиять на интерпретируемость результатов исследования.
• Пациент, который может зависеть от спонсора, учреждения или исследователя.
• Пациент, заключенный в тюрьму или принудительно помещенный в лечебное учреждение по решению суда или властями § 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 4 АМГ.