Viabilidade e Segurança de Nintedanibe em Combinação com Nivolumabe em Pacientes Pré-Tratados com NSCLC Avançado ou Metastático de Histologia de Adenocarcinoma (NintNivo)

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem.
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Idade superior ou igual a 18 anos no momento da entrada no estudo.
• Adenocarcinoma histologicamente confirmado do estágio IIIB/IV do pulmão de acordo com UICC7
• Uma ou duas linhas anteriores de terapia sistêmica, incluindo manutenção para NSCLC avançado ou metastático. Os pacientes devem receber regimes de terapia padrão, conforme recomendado pelas Diretrizes de Prática Clínica locais atuais. Terapias neoadjuvantes e adjuvantes são permitidas, desde que a progressão/recidiva da doença tenha ocorrido mais de 6 meses após a interrupção da terapia.
• Status de desempenho ECOG 0-1.
• Esperança de vida esperada de pelo menos 3 meses.
• Pacientes com doença mensurável (pelo menos uma lesão-alvo mensurável unidimensionalmente por tomografia computadorizada ou ressonância magnética) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST 1.1) são elegíveis. Se uma lesão-alvo em potencial tiver sido irradiada anteriormente, deve-se documentar evidências claras de progressão no local-alvo.
• Um bloco de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) (arquivo ou recente) ou aprox. de 10-15 lâminas não coradas de amostra de tumor (cortes devem ser recentes e coletados em lâminas fornecidas pelo patrocinador) devem estar disponíveis para avaliação de PD-L1 e outros biomarcadores. A biópsia deve ser excisional, incisional ou com agulha grossa. A aspiração por agulha fina é insuficiente.
• Terapias e cirurgias anteriores são permitidas se concluídas 2 semanas (para pequenas cirurgias) ou 4 semanas (radioterapia paliativa para dor óssea; grandes cirurgias com cicatrização completa da ferida), respectivamente antes do início do tratamento e do paciente recuperado dos efeitos tóxicos.
• Hemograma, enzimas hepáticas e função renal adequados (obtidos até 14 dias antes do início do tratamento)
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar métodos contraceptivos apropriados. WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 5 meses (30 dias mais o tempo necessário para nivolumab ter cinco meias-vidas) após a última dose de nivolumab. Uma vez que o efeito de nintedanibe no metabolismo e na eficácia dos contraceptivos não foi investigado, métodos de barreira devem ser aplicados como uma segunda forma de contracepção, para evitar a gravidez.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 24 horas antes do início do tratamento do estudo e mensalmente durante o tratamento até 5 meses após a última dose de IMP.
• Homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano. Homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 7 meses após a última dose do produto experimental. As mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis), bem como os homens azoospérmicos, não requerem contracepção.

Critério de exclusão:

• Mais de uma ou duas linhas de tratamento anteriores para NSCLC avançado ou metastático
• Indivíduos com metástases ativas no SNC são excluídos. Os indivíduos são elegíveis se as metástases do SNC forem adequadamente tratadas e os indivíduos retornarem neurologicamente à linha de base (exceto para sinais ou sintomas residuais relacionados ao tratamento do SNC) por pelo menos 4 semanas antes da inscrição. Além disso, os indivíduos devem estar sem corticosteroides ou com uma dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg de prednisona diária (ou equivalente).)
• Doença leptomeníngea, meningite carcinomatosa, diarreia crônica ou síndrome do intestino curto
• Mutação ativadora conhecida do EGFR ou uma translocação ALK conhecida.
• Pacientes com doença pulmonar intersticial sintomática.
• Qualquer tratamento anterior com nitedanib, ramucirumab, vacinas antitumorais ou outros agentes antitumorais imunoestimulantes isentam os inibidores do checkpoint.
• Toxicidades contínuas atribuídas à terapia anticâncer anterior, exceto alopecia e fadiga, que não foram resolvidas para grau 1 (NCI CTCAE versão 4.03) ou linha de base antes da administração do medicamento do estudo.
• Lesões graves nas últimas 4 semanas antes do início do tratamento do estudo com cicatrização incompleta da ferida e/ou cirurgia planejada durante o período do estudo durante o tratamento.
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita ou história de transplante alogênico de tecido/órgão sólido. OBSERVAÇÃO: Os indivíduos podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que exija apenas reposição hormonal, psoríase que não exija tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides (> 10 mg equivalentes diários de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. OBSERVAÇÃO: esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal > equivalentes diários de 10 mg de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Teste positivo para HBV sAg ou HCV RNA indicando infecção aguda ou crônica OU teste HIV positivo
• História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais ou a qualquer excipiente. Hipersensibilidade conhecida ao nintedanibe, amendoim, soja ou a qualquer um dos excipientes ou meio de contraste.
• Radioterapia para a lesão-alvo nos últimos 3 meses antes da imagem inicial. (ver também critério de inclusão 8)
• Evidência radiográfica de tumores cavitários ou necróticos
• Tumores localizados centralmente com evidência radiográfica (TC ou RM) de invasão local dos principais vasos sanguíneos
• Anticoagulação terapêutica com medicamentos que requerem monitoramento de INR (exceto heparina em baixa dose e/ou heparina para manutenção de um dispositivo intravenoso de internação) ou terapia antiplaquetária (exceto para terapia em baixa dose com ácido acetilsalicílico < 325mg por dia)
• História de evento hemorrágico ou tromboembólico clinicamente significativo nos últimos 6 meses
• Predisposição hereditária conhecida para sangramento ou trombose
• Doenças cardiovasculares significativas (ou seja, hipertensão não controlada, angina instável, história de infarto nos últimos 12 meses antes do início do tratamento do estudo, insuficiência cardíaca congestiva > NYHA II, arritmia cardíaca grave, derrame pericárdico)
• Álcool ativo ou abuso de drogas
• Índice de Massa Corporal (IMC) superior a 20 kg/m2
• Malignidade anterior (exceto NSCLC), que progride ou requer tratamento ativo.
• Indivíduos com malignidades anteriores (exceto cânceres de pele não melanoma e os seguintes cânceres in situ: bexiga, estômago, cólon, cervical/displasia, endométrio, melanoma ou mama) são excluídos, a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes de entrada no estudo E nenhuma terapia adicional é necessária ou prevista para ser necessária durante o período do estudo.
• Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estão empregando um método eficaz de controle de natalidade (taxa de falha inferior a 1% ao ano)
• Recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) ≤ 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Qualquer outro distúrbio médico grave ou não controlado (p. úlceras ativas), infecção ativa, achados de exame físico, achados laboratoriais, estado mental alterado ou condição psiquiátrica que, na opinião do investigador, limitaria a capacidade de um sujeito de cumprir os requisitos do estudo, aumentaria substancialmente o risco para o sujeito, ou afetar a interpretabilidade dos resultados do estudo.
• Paciente que pode ser dependente do patrocinador, centro ou investigador.
• Paciente encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 AM.