Fattibilità e sicurezza di Nintedanib in associazione con Nivolumab in pazienti pretrattati con NSCLC avanzato o metastatico con istologia di adenocarcinoma (NintNivo)

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (Direttiva UE sulla privacy dei dati nell'UE) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening.
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Età superiore o uguale a 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
• Adenocarcinoma del polmone stadio IIIB/IV confermato istologicamente secondo UICC7
• Una o due precedenti linee di terapia sistemica, incluso il mantenimento per NSCLC avanzato o metastatico. Ai pazienti dovrebbero essere offerti regimi terapeutici standard come raccomandato dalle attuali linee guida locali per la pratica clinica. Sono consentite terapie neo-adiuvanti e adiuvanti, a condizione che la progressione/recidiva della malattia si sia verificata più di 6 mesi dopo la cessazione della terapia.
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
• Aspettativa di vita prevista di almeno 3 mesi.
• Sono ammissibili i pazienti con malattia misurabile (almeno una lesione bersaglio misurabile unidimensionalmente mediante TAC o risonanza magnetica) secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1). Se una potenziale lesione target è stata irradiata in precedenza, è necessario documentare una chiara evidenza di progressione nel sito target.
• Un blocco di tessuto tumorale fissato in formalina, incluso in paraffina (FFPE) (archivio o recente) o ca. di 10-15 vetrini non colorati di campione tumorale (le sezioni devono essere recenti e raccolte su vetrini forniti dallo sponsor) devono essere disponibili per la valutazione del PD-L1 e di altri biomarcatori. La biopsia deve essere escissionale, incisionale o con ago centrale. L'aspirazione con ago sottile è insufficiente.
• Terapie e interventi chirurgici precedenti sono consentiti se completati 2 settimane (per chirurgia minore) o 4 settimane (radioterapia palliativa per dolore osseo; interventi chirurgici maggiori con guarigione completa della ferita), rispettivamente prima dell'inizio del trattamento e del paziente guarito dagli effetti tossici.
• Adeguato emocromo, enzimi epatici e funzionalità renale (ottenuto entro e non oltre 14 giorni prima dell'inizio del trattamento)
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi appropriati. Il WOCBP deve utilizzare un metodo adeguato per evitare la gravidanza per 5 mesi (30 giorni più il tempo necessario affinché nivolumab subisca cinque emivite) dopo l'ultima dose di nivolumab. Poiché l'effetto di nintedanib sul metabolismo e l'efficacia dei contraccettivi non è stato studiato, i metodi di barriera devono essere applicati come seconda forma di contraccezione, per evitare la gravidanza.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento in studio e mensilmente durante il trattamento fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di IMP.
• Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono utilizzare qualsiasi metodo contraccettivo con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno. Gli uomini che ricevono nivolumab e che sono sessualmente attivi con WOCBP saranno istruiti ad aderire alla contraccezione per un periodo di 7 mesi dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. Le donne che non sono in età fertile (ossia, che sono in postmenopausa o sterilizzate chirurgicamente) così come gli uomini azoospermici non necessitano di contraccezione.

Criteri di esclusione:

• Più di una o due linee di trattamento precedenti per NSCLC avanzato o metastatico
• Sono esclusi i soggetti con metastasi attive del SNC. I soggetti sono eleggibili se le metastasi del SNC sono adeguatamente trattate e i soggetti sono tornati neurologicamente al basale (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del SNC) per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento. Inoltre, i soggetti devono essere senza corticosteroidi o con una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente).)
• Malattia leptomeningea, meningite carcinomatosa, diarrea cronica o sindrome dell'intestino corto
• Mutazione attivante nota dell'EGFR o traslocazione ALK nota.
• Pazienti con malattia polmonare interstiziale sintomatica.
• Qualsiasi precedente trattamento con nitedanib, ramucirumab, vaccini antitumorali o altri agenti antitumorali immunostimolatori ad eccezione degli inibitori del checkpoint.
• Tossicità in corso attribuite a precedenti terapie antitumorali diverse da alopecia e affaticamento che non si sono risolte al grado 1 (NCI CTCAE versione 4.03) o al basale prima della somministrazione del farmaco in studio.
• Lesioni gravi nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio con guarigione incompleta della ferita e/o intervento chirurgico pianificato durante il periodo di studio in trattamento.
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta o una storia di trapianto di tessuto/organo solido allogenico. NOTA: I soggetti possono iscriversi se hanno vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
• I pazienti devono essere esclusi se hanno una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. NOTA: in assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topica e dosi sostitutive surrenali > 10 mg di equivalenti giornalieri di prednisone.
• Test positivo per HBV sAg o HCV RNA che indica un'infezione acuta o cronica OPPURE test HIV positivo
• Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali o a qualsiasi eccipiente. Ipersensibilità nota a nintedanib, arachidi, soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti o mezzi di contrasto.
• Radioterapia alla lesione target negli ultimi 3 mesi prima dell'imaging basale. (vedi anche criterio di inclusione 8)
• Evidenza radiografica di tumori cavitari o necrotici
• Tumori localizzati centralmente con evidenza radiografica (TC o RM) di invasione locale dei principali vasi sanguigni
• Anticoagulazione terapeutica con farmaci che richiedono il monitoraggio dell'INR (ad eccezione di eparina a basso dosaggio e/o lavaggio con eparina, se necessario per il mantenimento di un dispositivo endovenoso a permanenza) o terapia antipiastrinica (ad eccezione della terapia a basso dosaggio con acido acetilsalicilico < 325 mg al giorno)
• Storia di eventi emorragici o tromboembolici clinicamente significativi negli ultimi 6 mesi
• Predisposizione ereditaria nota al sanguinamento o alla trombosi
• Malattie cardiovascolari significative (ad es. ipertensione incontrollata, angina instabile, anamnesi di infarto negli ultimi 12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, insufficienza cardiaca congestizia > NYHA II, grave aritmia cardiaca, versamento pericardico)
• Abuso attivo di alcol o droghe
• Indice di massa corporea (BMI) superiore a 20 kg/m2
• Precedente tumore maligno (diverso da NSCLC), che progredisce o richiede un trattamento attivo.
• I soggetti con precedenti tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma e dei seguenti tumori in situ: vescica, stomaco, colon, cervicale/displasia, endometrio, melanoma o mammella) sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima ingresso nello studio E non è richiesta o prevista alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio.
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno)
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) ≤28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Qualsiasi altro disturbo medico grave o incontrollato (ad es. ulcere attive), infezione attiva, riscontro di esame fisico, riscontro di laboratorio, stato mentale alterato o condizione psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, limiterebbe la capacità di un soggetto di soddisfare i requisiti dello studio, aumenterebbe sostanzialmente il rischio per il soggetto, o influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Paziente che potrebbe dipendere dallo sponsor, dal sito o dallo sperimentatore.
• Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità § 40 Abs. 1 S. 3 n. 4 AMG.