Průběžná studie Pelareorepa u časného karcinomu prsu (AWARE-1)

Kritéria pro zařazení pacienta:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas se všemi postupy studie podle místních regulačních požadavků před zahájením specifických protokolových postupů a hodnocení.
2. Pacientky.
3. Věk ≥18 let. V kohortách 1 a 2 (pacientky s HR+/HER2 negativním karcinomem prsu) lze zahrnout pouze pacientky po menopauze*.

4. Histologicky potvrzený nemetastatický primární invazivní adenokarcinom prsu se všemi následujícími charakteristikami:

   • Alespoň 1 léze, kterou lze změřit alespoň v 1 rozměru s ≥ 10 mm v největším průměru měřeném ultrazvukem a mamografem.
   • Dokumentace potvrzující nepřítomnost vzdálených metastáz (M0) podle institucionální praxe. Rutinní vyšetření k odstranění metastáz budou prováděna podle úsudku zkoušejícího, ale jsou povinná v případě podezření na metastatické onemocnění.
   • Rakovina prsu vhodná k primární operaci.
   • V případě multifokálního tumoru (definovaného jako přítomnost dvou nebo více ložisek rakoviny ve stejném kvadrantu prsu) musí být největší léze ≥ 10 mm a musí být označena jako „cílová“ léze pro všechna následná hodnocení tumoru a biopsie.
5. Pacient musí mít bioptické onemocnění.

6. Histologicky potvrzený stav HER2 a hormonální receptory (ER a PgR) podle doporučení ASCO/CAP lokálně hodnoceny.

   • Invazivní TNBC definované jako: ER a PR negativní definované jako IHC jaderné barvení
   • HR+/HER2 negativní definovaný jako: ER a PR pozitivní definovaný jako IHC jaderné barvení >1 % A HER 2 negativní.
   • HER2 pozitivní definovaný jako; IHC +++ nebo FISH pozitivní.
7. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

8. Přiměřená funkce orgánů, jak je stanoveno následujícími laboratorními testy, během 14 dnů před randomizací:

   • Hematologické

     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (povolena transfuze červených krvinek a/nebo erytropoetin)

   • Renální

     o Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo 24hodinová clearance kreatininu ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x ULN. (Poznámka: Clearance kreatininu nemusí být stanovena, pokud je výchozí sérový kreatinin v normálních mezích. Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu).

   • Jaterní

     • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN u subjektu s hladinou celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
     • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 x ULN
     • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ULN
     • Koagulace Mezinárodní normalizační poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN
     • Parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
9. Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který by mohl bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie.

10. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před zařazením. Pokud je těhotenský test z moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test (pouze u kohort 3 až 5 a u žen před menopauzou nebo u nepotvrzeného postmenopauzálního* stavu).

    • *postmenopauzální (definováno jako minimálně 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny; u žen < 45 let může být k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen použita vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí nepoužívání hormonální antikoncepce nebo hormonální substituční léčby. Při absenci 12 měsíců amenorey je jedno měření FSH nedostatečné.) NEBO
    • podstoupili hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální tubární ligaci/okluzi alespoň 6 týdnů před screeningem; NEBO
    • má vrozený nebo získaný stav, který brání otěhotnění.

Kritéria vyloučení pacienta

1. Inoperabilní lokálně pokročilý nebo zánětlivý (tj. inoperabilní stadium III) karcinom prsu.
2. Metastatický (stadium IV) karcinom prsu.
3. Bilaterální invazivní karcinom prsu.
4. Multicentrická rakovina prsu, definovaná jako přítomnost dvou nebo více ložisek rakoviny v různých kvadrantech stejného prsu.
5. Předchozí léčba rakoviny prsu.
6. Předchozí léčba anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 protilátka nebo anti-CTLA-4 protilátková sloučenina, Pelareorep nebo jakýkoli jiný onkolytický vir.
7. Předchozí léčba nádorovou vakcínou
8. Anamnéza nebo známky symptomatické autoimunitní pneumonitidy, glomerulonefritidy, vaskulitidy nebo jiného symptomatického autoimunitního onemocnění nebo aktivního autoimunitního onemocnění nebo syndromu, který vyžadoval systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) s výjimkou vitiligo nebo vyléčené dětské astma/atopie nebo známky klinicky významné imunosuprese. Substituční terapie (tj. substituční terapie tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
9. Léčená nebo neléčená hypertyreóza. Nekontrolovaná hypotyreóza (mohou být zahrnuti pacienti s kontrolovanou a asymptomatickou hypotyreózou)
10. Obdrželi jste jakoukoli vakcínu, včetně vakcíny proti SARS-COV-2 (COVID-19),
11. Anamnéza jiné malignity za posledních 5 let, s výjimkou vhodně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu dělohy stadia I nebo jiných malignit s očekávaným léčebným výsledkem.

12. Důkazy o klinicky významné imunosupresi, jako jsou následující:

    • diagnostika imunodeficience
    • souběžná oportunní infekce
    • dostávali systémovou imunosupresivní léčbu (> 2 týdny) nebo během 7 dnů před první dávkou studijní léčby, včetně perorálních steroidních dávek > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekci steroidů, nebudou ze studie vyloučeny.

13. Kardiopulmonální dysfunkce, jak je definována:

    • Nekontrolovaná hypertenze (systolická >150 mm Hg a/nebo diastolická > 100 mm Hg) navzdory optimálnímu léčebnému řízení.
    • Nedostatečně kontrolovaná angina pectoris nebo závažná srdeční arytmie nekontrolovaná adekvátní medikací.
    • Anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání (CHF): Stupeň ≥ 3 podle NCI CTCAE verze 4.03 nebo Třída ≥ II New York Health Association (kritéria NYHA).
    • Infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací.
    • Současná klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilé malignity nebo jiného onemocnění vyžadujícího kontinuální oxygenoterapii
14. Současné těžké, nekontrolované systémové onemocnění (např. klinicky významné kardiovaskulární, plicní nebo metabolické onemocnění; poruchy hojení ran; vředy; zlomeniny kostí).
15. Závažný chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během přibližně 28 dnů před zařazením do studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studijní léčby.
16. Souběžné, závažné, nekontrolované infekce nebo současná známá infekce HIV nebo aktivní hepatitidy B a/nebo hepatitidy C.
17. Posouzení zkoušejícího jako neschopnost nebo ochotu splnit požadavky protokolu.
18. Známá anamnéza aktivního Bacillus tuberculosis.
19. Anamnéza významných komorbidit, které podle úsudku zkoušejícího mohou narušovat provádění studie, hodnocení odpovědi nebo informovaný souhlas.