Une étude de fenêtre d'opportunité de Pelareorep dans le cancer du sein précoce (AWARE-1)

Critères d'inclusion des patients :

1. Consentement éclairé écrit signé pour toutes les procédures d'étude conformément aux exigences réglementaires locales avant de commencer les procédures et les évaluations de protocole spécifiques.
2. Les patientes.
3. Âge ≥18 ans. Dans les cohortes 1 et 2 (patientes atteintes d'un cancer du sein HR+/HER2 négatif), seules les patientes ménopausées* peuvent être incluses.

4. Adénocarcinome primitif invasif non métastatique du sein histologiquement confirmé, présentant toutes les caractéristiques suivantes :

   • Au moins 1 lésion mesurable dans au moins 1 dimension avec ≥ 10 mm de plus grand diamètre mesuré par échographie et mammographie.
   • Documentation confirmant l'absence de métastase à distance (M0) telle que déterminée par la pratique institutionnelle. Des examens de routine pour éliminer les métastases seront effectués selon le jugement de l'investigateur mais sont obligatoires en cas de suspicion de maladie métastatique.
   • Cancer du sein éligible à la chirurgie primaire.
   • Dans le cas d'une tumeur multifocale (définie comme la présence d'au moins deux foyers de cancer dans le même quadrant mammaire), la plus grande lésion doit être ≥ 10 mm et désignée comme lésion « cible » pour toutes les évaluations tumorales et biopsies ultérieures.
5. Le patient doit avoir une maladie biopsiable.

6. Statut HER2 confirmé histologiquement et récepteurs hormonaux (ER et PgR) selon les directives ASCO/CAP évalués localement.

   • TNBC invasif défini comme : ER et PR négatif défini comme coloration nucléaire IHC
   • HR+/HER2 négatif défini comme : ER et PR positifs définis comme coloration nucléaire IHC > 1 % ET HER 2 négatifs.
   • HER2 positif défini comme ; IHC +++ ou FISH positif.
7. Statut de performance ECOG de 0 ou 1.

8. Fonction organique adéquate, déterminée par les tests de laboratoire suivants, dans les 14 jours précédant la randomisation :

   • Hématologique

     • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
     • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (transfusion de globules rouges et/ou d'érythropoïétine autorisée)

   • Rénal

     o Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), ou clairance de la créatinine sur 24 heures ≥ 60 mL/min pour le sujet ayant des taux de créatinine > 1,5 x LSN. (Remarque : la clairance de la créatinine n'a pas besoin d'être déterminée si la créatinine sérique de base se situe dans les limites normales. La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle).

   • Hépatique

     • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour un sujet avec un taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
     • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 x LSN
     • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN
     • Coagulation Rapport international de normalisation (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN
     • Temps de thromboplastine partielle (PTT) ou PTT activé (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
9. Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inscription à l'essai.

10. La femme en âge de procréer doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures précédant l'inscription. Si le test de grossesse urinaire est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire (uniquement pour les cohortes 3 à 5 et les femmes pré-ménopausées ou post-ménopausées* non confirmées).

    • * post-ménopausique (définie comme au moins 12 mois sans menstruation sans cause médicale alternative ; chez les femmes de < 45 ans, un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes ne pas utiliser de contraception hormonale ou de traitement hormonal substitutif. En l'absence de 12 mois d'aménorrhée, une seule mesure de FSH est insuffisante.) OU ALORS
    • avoir subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale, une salpingectomie bilatérale ou une ligature/occlusion bilatérale des trompes, au moins 6 semaines avant le dépistage ; OU ALORS
    • a une maladie congénitale ou acquise qui empêche de procréer.

Critères d'exclusion des patients

1. Cancer du sein inopérable localement avancé ou inflammatoire (c'est-à-dire inopérable de stade III).
2. Cancer du sein métastatique (stade IV).
3. Cancer du sein invasif bilatéral.
4. Cancer du sein multicentrique, défini comme la présence de deux ou plusieurs foyers de cancer dans différents quadrants du même sein.
5. Traitement antérieur du cancer du sein.
6. Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou un composé d'anticorps anti-CTLA-4, Pelareorep ou tout autre virus oncolytique.
7. Traitement antérieur avec un vaccin antitumoral
8. Antécédents ou signes de pneumonie auto-immune symptomatique, de glomérulonéphrite, de vascularite ou d'une autre maladie auto-immune symptomatique, ou d'une maladie ou d'un syndrome auto-immune actif ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) sauf vitiligo ou asthme/atopie infantile résolu ou preuve d'une immunosuppression cliniquement significative. La thérapie de remplacement (c'est-à-dire la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
9. Hyperthyroïdie traitée ou non traitée. Hypothyroïdie non contrôlée (les patients atteints d'hypothyroïdie contrôlée et asymptomatique peuvent être inclus)
10. A reçu un vaccin, y compris contre le SRAS-COV-2 (COVID-19),
11. Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, d'un carcinome cutané non mélanome, d'un cancer de l'utérus de stade I ou d'autres tumeurs malignes avec une issue curative attendue.

12. Preuve d'une immunosuppression cliniquement significative telle que :

    • diagnostic d'immunodéficience
    • infection opportuniste concomitante
    • recevant un traitement immunosuppresseur systémique (> 2 semaines) ou dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, y compris des doses de stéroïdes oraux > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou l'injection locale de stéroïdes ne seront pas exclus de l'étude.

13. Dysfonctionnement cardiopulmonaire tel que défini par :

    • Hypertension artérielle non contrôlée (systolique > 150 mm Hg et/ou diastolique > 100 mm Hg) malgré une prise en charge médicale optimale.
    • Angor insuffisamment contrôlé ou arythmie cardiaque grave non contrôlée par des médicaments adéquats.
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique : grade ≥ 3 selon la version 4.03 du NCI CTCAE ou classe ≥ II de la New York Health Association (critères de la NYHA).
    • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation.
    • Dyspnée actuelle au repos due à des complications d'une tumeur maligne avancée ou à une autre maladie nécessitant une oxygénothérapie continue
14. Maladie systémique actuelle grave et non maîtrisée (par ex. maladie cardiovasculaire, pulmonaire ou métabolique cliniquement significative ; troubles de la cicatrisation des plaies; ulcères; fractures osseuses).
15. Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 28 jours environ précédant l'inscription ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.
16. Infections concomitantes, graves et non maîtrisées ou infection actuelle connue par le VIH ou l'hépatite B active et/ou l'hépatite C.
17. Évaluation par l'investigateur d'être incapable ou de ne pas vouloir se conformer aux exigences du protocole.
18. Antécédents connus de Bacillus tuberculosis actif.
19. Antécédents de comorbidités importantes qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent interférer avec la conduite de l'étude, l'évaluation de la réponse ou le consentement éclairé.