En mulighetsstudie av Pelareorep i tidlig brystkreft (AWARE-1)

Pasientinkluderingskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykke for alle studieprosedyrer i henhold til lokale regulatoriske krav før spesifikke protokollprosedyrer og vurderinger påbegynnes.
2. Kvinnelige pasienter.
3. Alder ≥18 år. I kohorter 1 og 2 (pasienter med HR+/HER2 negativ brystkreft) kan kun postmenopausale* pasienter inkluderes.

4. Histologisk bekreftet ikke-metastatisk primært invasivt adenokarsinom i brystet, med alle følgende egenskaper:

   • Minst 1 lesjon som kan måles i minst 1 dimensjon med ≥ 10 mm i største diameter målt ved ultralyd og mammografi.
   • Dokumentasjon som bekrefter fravær av fjernmetastaser (M0) som bestemt av institusjonspraksis. Rutineundersøkelser for å kaste metastaser vil bli utført i henhold til etterforskerens vurdering, men er obligatoriske ved mistanke om metastatisk sykdom.
   • Brystkreft kvalifisert for primær kirurgi.
   • I tilfelle av en multifokal svulst (definert som tilstedeværelsen av to eller flere foci av kreft innenfor samme brystkvadrant), må den største lesjonen være ≥ 10 mm og betegnes som "mål"-lesjonen for alle påfølgende tumorevalueringer og biopsier.
5. Pasienten må ha biopsierbar sykdom.

6. Histologisk bekreftet HER2-status og hormonreseptorer (ER og PgR) i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer lokalt vurdert.

   • Invasiv TNBC definert som: ER og PR negativ definert som IHC nukleær farging
   • HR+/HER2 negativ definert som: ER og PR positiv definert som IHC nukleær farging >1 % OG HER 2 negative.
   • HER2 positiv definert som; IHC +++ eller FISH positiv.
7. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1.

8. Tilstrekkelig organfunksjon, bestemt av følgende laboratorietester, innen 14 dager før randomisering:

   • Hematologisk

     • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (transfusjon av røde blodlegemer og/eller erytropoietin tillatt)

   • Nyre

     o Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN), eller 24-timers kreatininclearance ≥ 60 mL/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 x ULN. (Merk: Kreatininclearance trenger ikke å bestemmes hvis baseline serumkreatinin er innenfor normale grenser. Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard).

   • Hepatisk

     • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for en person med totalt bilirubinnivå > 1,5 x ULN
     • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN
     • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
     • Koagulasjon Internasjonalt normaliseringsforhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN
     • Partiell tromboplastintid (PTT) eller aktivert PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
9. Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket.

10. Kvinnelige personer i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før påmelding. Hvis uringraviditetstesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig (kun for kohorter 3 til 5 og premenopausale kvinner eller ikke-bekreftet postmenopausal* status).

    • *postmenopausal (definert som minst 12 måneder uten menstruasjon uten en alternativ medisinsk årsak; hos kvinner < 45 år kan et høyt follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå i postmenopausal området brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. I fravær av 12 måneder med amenoré, er en enkelt FSH-måling utilstrekkelig.) ELLER
    • har hatt hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/okklusjon, minst 6 uker før screening; ELLER
    • har en medfødt eller ervervet tilstand som hindrer fødsel.

Pasienteksklusjonskriterier

1. Inoperabel lokalt avansert eller inflammatorisk (dvs. inoperabel stadium III) brystkreft.
2. Metastatisk (stadium IV) brystkreft.
3. Bilateral invasiv brystkreft.
4. Multisentrisk brystkreft, definert som tilstedeværelsen av to eller flere foci av kreft i forskjellige kvadranter av samme bryst.
5. Tidligere behandling for brystkreft.
6. Tidligere terapi med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 antistoff eller anti-CTLA-4 antistoffforbindelse, Pelareorep eller andre onkolytiske virus.
7. Tidligere behandling med tumorvaksine
8. Anamnese eller bevis på symptomatisk autoimmun pneumonitt, glomerulonefritt, vaskulitt eller annen symptomatisk autoimmun sykdom, eller aktiv autoimmun sykdom eller syndrom som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler) unntatt vitiligo eller løst astma/atopi hos barn eller bevis på klinisk signifikant immunsuppresjon. Erstatningsterapi (dvs. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
9. Behandlet eller ubehandlet hypertyreose. Ukontrollert hypotyreose (pasienter med kontrollert og asymptomatisk hypotyreose kan inkluderes)
10. Fikk enhver vaksine, inkludert mot SARS-COV-2 (COVID-19),
11. Anamnese med annen malignitet i løpet av de siste 5 årene, bortsett fra passende behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, stadium I livmorkreft eller andre maligniteter med forventet kurativt resultat.

12. Bevis på klinisk signifikant immunsuppresjon som følgende:

    • diagnose av immunsvikt
    • samtidig opportunistisk infeksjon
    • mottar systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uker) eller innen 7 dager før den første dosen av studiebehandlingen, inkludert orale steroiddoser > 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende. Personer som krever intermitterende bruk av bronkodilatatorer eller lokal steroidinjeksjon vil ikke bli ekskludert fra studien.

13. Kardiopulmonal dysfunksjon som definert av:

    • Ukontrollert hypertensjon (systolisk >150 mm Hg og/eller diastolisk > 100 mm Hg) til tross for optimal medisinsk behandling.
    • Utilstrekkelig kontrollert angina eller alvorlig hjertearytmi som ikke kontrolleres av tilstrekkelig medisin.
    • Anamnese med symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF): Grad ≥ 3 per NCI CTCAE versjon 4.03 eller klasse ≥ II New York Health Association (NYHA-kriterier).
    • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før randomisering.
    • Nåværende dyspné i hvile på grunn av komplikasjoner av avansert malignitet, eller annen sykdom som krever kontinuerlig oksygenbehandling
14. Nåværende alvorlig, ukontrollert systemisk sykdom (f.eks. klinisk signifikant kardiovaskulær, lunge- eller metabolsk sykdom; sårhelingsforstyrrelser; sår; beinbrudd).
15. Større kirurgisk inngrep eller betydelig traumatisk skade innen ca. 28 dager før påmelding eller påvente av behovet for større kirurgi i løpet av studiebehandlingen.
16. Samtidige, alvorlige, ukontrollerte infeksjoner eller nåværende kjent infeksjon med HIV eller aktiv hepatitt B og/eller hepatitt C.
17. Vurdering fra etterforskeren for å være ute av stand til eller uvillig til å overholde kravene i protokollen.
18. Kjent historie med aktiv Bacillus tuberculosis.
19. Historie om betydelige komorbiditeter som, etter etterforskerens vurdering, kan forstyrre gjennomføringen av studien, evalueringen av responsen eller med informert samtykke.