Een window-of-opportunity-studie van Pelareorep bij vroege borstkanker (AWARE-1)

Criteria voor patiëntopname:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming voor alle onderzoeksprocedures volgens lokale wettelijke vereisten voorafgaand aan het starten van specifieke protocolprocedures en beoordelingen.
2. Vrouwelijke patiënten.
3. Leeftijd ≥18 jaar. In cohorten 1 en 2 (patiënten met HR+/HER2-negatieve borstkanker) kunnen alleen postmenopauzale* patiënten worden opgenomen.

4. Histologisch bevestigd niet-gemetastaseerd primair invasief adenocarcinoom van de borst, met alle volgende kenmerken:

   • Ten minste 1 laesie die kan worden gemeten in ten minste 1 dimensie met ≥ 10 mm in grootste diameter gemeten door middel van echografie en mammogram.
   • Documentatie die de afwezigheid van metastase op afstand (M0) bevestigt, zoals bepaald door de institutionele praktijk. Routineonderzoeken om metastasen te verwijderen zullen worden uitgevoerd volgens het oordeel van de onderzoeker, maar zijn verplicht in geval van verdenking van uitgezaaide ziekte.
   • Borstkanker die in aanmerking komt voor primaire chirurgie.
   • In het geval van een multifocale tumor (gedefinieerd als de aanwezigheid van twee of meer kankerhaarden in hetzelfde borstkwadrant), moet de grootste laesie ≥ 10 mm zijn en de "doel"-laesie worden genoemd voor alle daaropvolgende tumorevaluaties en biopsieën.
5. De patiënt moet een biopsie hebben.

6. Histologisch bevestigde HER2-status en hormoonreceptoren (ER en PgR) volgens ASCO/CAP-richtlijnen lokaal beoordeeld.

   • Invasieve TNBC gedefinieerd als: ER en PR negatief gedefinieerd als IHC nucleaire kleuring
   • HR+/HER2 negatief gedefinieerd als: ER en PR positief gedefinieerd als IHC nucleaire kleuring >1% EN HER 2 negatief.
   • HER2 positief gedefinieerd als; IHC +++ of FISH positief.
7. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.

8. Adequate orgaanfunctie, zoals bepaald door de volgende laboratoriumtesten, binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie:

   • Hematologisch

     • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
     • Hemoglobine ≥ 9 g/dL (transfusie van rode bloedcellen en/of erytropoëtine toegestaan)

   • Nier

     o Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), of 24-uurs creatinineklaring ≥ 60 ml/min voor proefpersonen met creatininewaarden > 1,5 x ULN. (Opmerking: de creatinineklaring hoeft niet te worden bepaald als de baseline serumcreatinine binnen normale grenzen ligt. De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard).

   • lever

     • Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor een proefpersoon met totaal bilirubinegehalte > 1,5 x ULN
     • Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN
     • Alanine aminotransferase (ALAT) ≤ 3 x ULN
     • Coagulatie Internationale normalisatieratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN
     • Partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
9. Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek.

10. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan inschrijving een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinezwangerschapstest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist (alleen voor cohorten 3 tot 5 en premenopauzale vrouwen of niet-bevestigde postmenopauzale* status).

    • *postmenopauzaal (gedefinieerd als ten minste 12 maanden zonder menstruatie zonder alternatieve medische oorzaak; bij vrouwen < 45 jaar kan een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH)-gehalte in het postmenopauzale bereik worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand bij vrouwen te bevestigen geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruikt. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting onvoldoende.) OF
    • een hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale afbinding/occlusie van de eileiders hebben ondergaan, ten minste 6 weken voorafgaand aan de screening; OF
    • een aangeboren of verworven aandoening heeft waardoor je niet zwanger kunt worden.

Criteria voor uitsluiting van patiënten

1. Niet-operabele lokaal gevorderde of inflammatoire (d.w.z. niet-operabele fase III) borstkanker.
2. Gemetastaseerde (stadium IV) borstkanker.
3. Bilaterale invasieve borstkanker.
4. Multicentrische borstkanker, gedefinieerd als de aanwezigheid van twee of meer kankerhaarden in verschillende kwadranten van dezelfde borst.
5. Voorafgaande therapie voor borstkanker.
6. Voorafgaande therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137-antilichaam of anti-CTLA-4-antilichaamverbinding, Pelareorep of andere oncolytische virussen.
7. Voorafgaande therapie met tumorvaccin
8. Voorgeschiedenis of bewijs van symptomatische auto-immuunpneumonitis, glomerulonefritis, vasculitis of andere symptomatische auto-immuunziekte, of actieve auto-immuunziekte of -syndroom waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva), behalve vitiligo of verdwenen astma/atopie bij kinderen of tekenen van klinisch significante immunosuppressie. Vervangingstherapie (d.w.z. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
9. Behandelde of onbehandelde hyperthyreoïdie. Ongecontroleerde hypothyreoïdie (patiënten met gecontroleerde en asymptomatische hypothyreoïdie kunnen worden opgenomen)
10. Een vaccin gekregen, ook tegen SARS-COV-2 (COVID-19),
11. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van correct behandeld carcinoma in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, stadium I baarmoederkanker of andere maligniteiten met een verwachte curatieve uitkomst.

12. Bewijs van klinisch significante immunosuppressie, zoals de volgende:

    • diagnose van immunodeficiëntie
    • gelijktijdige opportunistische infectie
    • die systemische immunosuppressieve therapie krijgen (> 2 weken) of binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling, inclusief orale doses steroïden> 10 mg / dag prednison of equivalent. Onderwerpen die intermitterend gebruik van bronchodilatatoren of lokale steroïde-injectie nodig hebben, zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.

13. Cardiopulmonale disfunctie zoals gedefinieerd door:

    • Ongecontroleerde hypertensie (systolische >150 mm Hg en/of diastolische > 100 mm Hg) ondanks optimale medische behandeling.
    • Onvoldoende gecontroleerde angina pectoris of ernstige hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met adequate medicatie.
    • Voorgeschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (CHF): graad ≥ 3 volgens NCI CTCAE versie 4.03 of klasse ≥ II New York Health Association (NYHA-criteria).
    • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
    • Huidige kortademigheid in rust als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit of een andere ziekte die continue zuurstoftherapie vereist
14. Huidige ernstige, ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. klinisch significante cardiovasculaire, long- of stofwisselingsziekte; wondgenezingsstoornissen; zweren; botbreuken).
15. Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen ongeveer 28 dagen voorafgaand aan inschrijving of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling.
16. Gelijktijdige, ernstige, ongecontroleerde infecties of momenteel bekende infectie met hiv of actieve hepatitis B en/of hepatitis C.
17. Beoordeling door de Onderzoeker om niet te kunnen of willen voldoen aan de eisen van het protocol.
18. Bekende geschiedenis van actieve Bacillus tuberculose.
19. Geschiedenis van significante comorbiditeiten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de uitvoering van het onderzoek, de evaluatie van de respons of met geïnformeerde toestemming kunnen verstoren.