Et vindue-of-opportunity-studie af Pelareorep i tidlig brystkræft (AWARE-1)

Patientinkluderingskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke til alle undersøgelsesprocedurer i overensstemmelse med lokale regulatoriske krav, før der påbegyndes specifikke protokolprocedurer og vurderinger.
2. Kvindelige patienter.
3. Alder ≥18 år. I kohorte 1 og 2 (patienter med HR+/HER2 negativ brystkræft) kan kun postmenopausale* patienter inkluderes.

4. Histologisk bekræftet ikke-metastatisk primært invasivt adenokarcinom i brystet med alle følgende karakteristika:

   • Mindst 1 læsion, der kan måles i mindst 1 dimension med ≥ 10 mm i største diameter målt ved ultralyd og mammografi.
   • Dokumentation, der bekræfter fraværet af fjernmetastaser (M0) som bestemt af institutionel praksis. Rutineundersøgelser for at kassere metastaser vil blive udført i henhold til Investigators vurdering, men er obligatoriske i tilfælde af mistanke om metastatisk sygdom.
   • Brystkræft berettiget til primær operation.
   • I tilfælde af en multifokal tumor (defineret som tilstedeværelsen af ​​to eller flere foci af cancer i samme brystkvadrant), skal den største læsion være ≥ 10 mm og betegnes som "mål"-læsionen for alle efterfølgende tumorevalueringer og biopsier.
5. Patienten skal have biopsierbar sygdom.

6. Histologisk bekræftet HER2-status og hormonreceptorer (ER og PgR) i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer lokalt vurderet.

   • Invasiv TNBC defineret som: ER og PR negativ defineret som IHC nuklear farvning
   • HR+/HER2 negativ defineret som: ER og PR positiv defineret som IHC nuklear farvning >1 % OG HER 2 negative.
   • HER2 positiv defineret som; IHC +++ eller FISH positiv.
7. ECOG Performance Status på 0 eller 1.

8. Tilstrækkelig organfunktion, som bestemt ved følgende laboratorietests, inden for 14 dage før randomisering:

   • Hæmatologisk

     • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
     • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (transfusion med røde blodlegemer og/eller erythropoietin tilladt)

   • Renal

     o Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller 24-timers kreatininclearance ≥ 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 x ULN. (Bemærk: Kreatininclearance skal ikke bestemmes, hvis baseline serumkreatinin er inden for normale grænser. Kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard).

   • Hepatisk

     • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for et forsøgsperson med totalt bilirubinniveau > 1,5 x ULN
     • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN
     • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
     • Koagulation International normaliseringsforhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN
     • Partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
9. Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget.

10. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før tilmelding. Hvis uringraviditetstesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet (kun for kohorter 3 til 5 og præmenopausale kvinder eller ikke-bekræftet postmenopausal* status).

    • *postmenopausal (defineret som mindst 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag; hos kvinder < 45 år kan et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder ikke bruger hormonprævention eller hormonal substitutionsterapi. I fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt FSH-måling utilstrækkelig.) ELLER
    • har haft en hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/okklusion, mindst 6 uger før screening; ELLER
    • har en medfødt eller erhvervet tilstand, der forhindrer barsel.

Patientudelukkelseskriterier

1. Inoperabel lokalt fremskreden eller inflammatorisk (dvs. inoperabel trin III) brystkræft.
2. Metastatisk (stadie IV) brystkræft.
3. Bilateral invasiv brystkræft.
4. Multicentrisk brystkræft, defineret som tilstedeværelsen af ​​to eller flere foci af cancer i forskellige kvadranter af det samme bryst.
5. Forudgående behandling for brystkræft.
6. Forudgående terapi med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 antistof eller anti-CTLA-4 antistofforbindelse, Pelareorep eller andre onkolytiske vira.
7. Forudgående behandling med tumorvaccine
8. Anamnese eller tegn på symptomatisk autoimmun pneumonitis, glomerulonefritis, vaskulitis eller anden symptomatisk autoimmun sygdom eller aktiv autoimmun sygdom eller syndrom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) undtagen vitiligo eller løst astma/atopi hos børn eller tegn på klinisk signifikant immunsuppression. Substitutionsterapi (dvs. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
9. Behandlet eller ubehandlet hyperthyroidisme. Ukontrolleret hypothyroidisme (patienter med kontrolleret og asymptomatisk hypothyroidisme kan inkluderes)
10. Modtaget enhver vaccine, inklusive mod SARS-COV-2 (COVID-19),
11. Anamnese med anden malignitet inden for de sidste 5 år, bortset fra passende behandlet carcinom in situ i cervix, non-melanom hudcarcinom, stadium I livmoderkræft eller andre maligniteter med et forventet helbredende resultat.

12. Bevis for klinisk signifikant immunsuppression såsom følgende:

    • diagnosticering af immundefekt
    • samtidig opportunistisk infektion
    • modtager systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uger) eller inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling, inklusive orale steroiddoser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende. Forsøgspersoner, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokal steroidinjektion, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.

13. Kardiopulmonal dysfunktion som defineret ved:

    • Ukontrolleret hypertension (systolisk >150 mm Hg og/eller diastolisk > 100 mm Hg) på trods af optimal medicinsk behandling.
    • Utilstrækkeligt kontrolleret angina eller alvorlig hjertearytmi, der ikke kontrolleres af tilstrækkelig medicin.
    • Anamnese med symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (CHF): Grad ≥ 3 pr. NCI CTCAE version 4.03 eller klasse ≥ II New York Health Association (NYHA-kriterier).
    • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før randomisering.
    • Aktuel dyspnø i hvile på grund af komplikationer af fremskreden malignitet eller anden sygdom, der kræver kontinuerlig iltbehandling
14. Aktuel alvorlig, ukontrolleret systemisk sygdom (f. klinisk signifikant kardiovaskulær, lunge- eller metabolisk sygdom; sårhelingsforstyrrelser; sår; knoglebrud).
15. Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for cirka 28 dage før tilmelding eller forventning om behovet for større operation under studiebehandlingsforløbet.
16. Samtidige, alvorlige, ukontrollerede infektioner eller aktuel kendt infektion med HIV eller aktiv hepatitis B og/eller hepatitis C.
17. Efterforskerens vurdering af at være ude af stand til eller uvillig til at overholde kravene i protokollen.
18. Kendt historie om aktiv Bacillus tuberculosis.
19. Anamnese med væsentlige komorbiditeter, som efter investigatorens vurdering kan forstyrre gennemførelsen af ​​undersøgelsen, evalueringen af ​​svar eller med informeret samtykke.