En möjlighetsstudie av Pelareorep i tidig bröstcancer (AWARE-1)

Patientinkluderingskriterier:

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke för alla studieprocedurer enligt lokala regulatoriska krav innan specifika protokollprocedurer och bedömningar påbörjas.
2. Kvinnliga patienter.
3. Ålder ≥18 år. I kohorter 1 och 2 (patienter med HR+/HER2 negativ bröstcancer) kan endast postmenopausala* patienter inkluderas.

4. Histologiskt bekräftat icke-metastaserande primärt invasivt adenokarcinom i bröstet, med alla följande egenskaper:

   • Minst 1 lesion som kan mätas i minst 1 dimension med ≥ 10 mm i största diameter mätt med ultraljud och mammografi.
   • Dokumentation som bekräftar frånvaron av fjärrmetastaser (M0) enligt institutionell praxis. Rutinundersökningar för att kassera metastaser kommer att utföras enligt utredarens bedömning men är obligatoriska vid misstanke om metastaserande sjukdom.
   • Bröstcancer kvalificerad för primär kirurgi.
   • I fallet med en multifokal tumör (definierad som närvaron av två eller flera cancerhärdar inom samma bröstkvadrant) måste den största lesionen vara ≥ 10 mm och betecknas som "mål"-lesionen för alla efterföljande tumörutvärderingar och biopsier.
5. Patienten måste ha en biopsierbar sjukdom.

6. Histologiskt bekräftad HER2-status och hormonreceptorer (ER och PgR) enligt ASCO/CAP-riktlinjer lokalt bedömda.

   • Invasiv TNBC definieras som: ER- och PR-negativ definierad som IHC-nukleär färgning
   • HR+/HER2 negativ definierad som: ER och PR positiv definierad som IHC nukleär färgning >1 % OCH HER 2 negativ.
   • HER2 positiv definierad som; IHC +++ eller FISH positiv.
7. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1.

8. Adekvat organfunktion, som fastställts av följande laboratorietester, inom 14 dagar före randomisering:

   • Hematologiska

     • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (transfusion av röda blodkroppar och/eller erytropoietin tillåtet)

   • Njur

     o Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), eller 24-timmars kreatininclearance ≥ 60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 x ULN. (Obs: Kreatininclearance behöver inte bestämmas om baslinjen serumkreatinin ligger inom normala gränser. Kreatininclearance bör beräknas enligt institutionell standard).

   • Lever

     • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ELLER direkt bilirubin ≤ ULN för en patient med total bilirubinnivå > 1,5 x ULN
     • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 3 x ULN
     • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 x ULN
     • Koagulation Internationell normaliseringskvot (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN
     • Partiell tromboplastintid (PTT) eller aktiverad PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
9. Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten innan registrering i prövningen.

10. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar före inskrivningen. Om uringraviditetstestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas (endast för kohorter 3 till 5 och premenopausala kvinnor eller icke-konfirmerad postmenopausal* status).

    • *postmenopausal (definierad som minst 12 månader utan menstruation utan annan medicinsk orsak; hos kvinnor < 45 år kan en hög follikelstimulerande hormon (FSH) nivå i postmenopausalt intervall användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor inte använder hormonellt preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. I frånvaro av 12 månaders amenorré är en enda FSH-mätning otillräcklig.) ELLER
    • har genomgått en hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering/ocklusion, minst 6 veckor före screening; ELLER
    • har ett medfött eller förvärvat tillstånd som förhindrar barnafödande.

Uteslutningskriterier för patienter

1. Inoperabel lokalt avancerad eller inflammatorisk (d.v.s. inoperabel steg III) bröstcancer.
2. Metastaserande (stadium IV) bröstcancer.
3. Bilateral invasiv bröstcancer.
4. Multicentrisk bröstcancer, definierad som närvaron av två eller flera cancerhärdar i olika kvadranter av samma bröst.
5. Tidigare behandling för bröstcancer.
6. Tidigare terapi med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 antikropp eller anti-CTLA-4 antikroppsförening, Pelareorep eller något annat onkolytiskt virus.
7. Tidigare behandling med tumörvaccin
8. Historik eller tecken på symptomatisk autoimmun pneumonit, glomerulonefrit, vaskulit eller annan symptomatisk autoimmun sjukdom eller aktiv autoimmun sjukdom eller syndrom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel) förutom vitiligo eller löst astma/atopi hos barn eller tecken på kliniskt signifikant immunsuppression. Ersättningsterapi (d.v.s. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
9. Behandlad eller obehandlad hypertyreos. Okontrollerad hypotyreos (patienter med kontrollerad och asymtomatisk hypotyreos kan inkluderas)
10. Fick något vaccin, inklusive mot SARS-COV-2 (COVID-19),
11. Historik av annan malignitet under de senaste 5 åren, förutom lämpligt behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, livmodercancer i stadium I eller andra maligniteter med ett förväntat kurativt resultat.

12. Bevis på kliniskt signifikant immunsuppression såsom följande:

    • diagnos av immunbrist
    • samtidig opportunistisk infektion
    • får systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 veckor) eller inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, inklusive orala steroiddoser > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande. Försökspersoner som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokal steroidinjektion kommer inte att uteslutas från studien.

13. Kardiopulmonell dysfunktion enligt definitionen av:

    • Okontrollerad hypertoni (systolisk >150 mm Hg och/eller diastolisk > 100 mm Hg) trots optimal medicinsk behandling.
    • Otillräckligt kontrollerad angina eller allvarlig hjärtarytmi som inte kontrolleras av adekvat medicinering.
    • Historik med symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF): Grad ≥ 3 enligt NCI CTCAE version 4.03 eller klass ≥ II New York Health Association (NYHA-kriterier).
    • Hjärtinfarkt inom 6 månader före randomisering.
    • Aktuell dyspné i vila på grund av komplikationer av avancerad malignitet eller annan sjukdom som kräver kontinuerlig syrgasbehandling
14. Aktuell allvarlig, okontrollerad systemisk sjukdom (t.ex. kliniskt signifikant kardiovaskulär, pulmonell eller metabolisk sjukdom; sårläkningsstörningar; sår; benfrakturer).
15. Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada inom cirka 28 dagar före inskrivning eller förutseende av behovet av större operation under studiebehandlingen.
16. Samtidiga, allvarliga, okontrollerade infektioner eller aktuell känd infektion med HIV eller aktiv hepatit B och/eller hepatit C.
17. Utredarens bedömning att han inte kan eller vill följa kraven i protokollet.
18. Känd historia av aktiv Bacillus tuberculosis.
19. Historik av betydande samsjukligheter som, enligt utredarens bedömning, kan störa genomförandet av studien, utvärderingen av svar eller med informerat samtycke.