Un estudio de ventana de oportunidad de Pelareorep en el cáncer de mama temprano (AWARE-1)

Criterios de inclusión de pacientes:

1. Consentimiento informado por escrito firmado para todos los procedimientos del estudio de acuerdo con los requisitos reglamentarios locales antes de comenzar las evaluaciones y los procedimientos específicos del protocolo.
2. Pacientes mujeres.
3. Edad ≥18 años. En las cohortes 1 y 2 (pacientes con cáncer de mama HR+/HER2 negativo), solo se pueden incluir pacientes posmenopáusicas*.

4. Adenocarcinoma de mama invasivo primario no metastásico confirmado histológicamente, con todas las características siguientes:

   • Al menos 1 lesión que se pueda medir en al menos 1 dimensión con ≥ 10 mm de diámetro mayor medido por ultrasonido y mamografía.
   • Documentación que confirme la ausencia de metástasis a distancia (M0) según lo determinado por la práctica institucional. Los exámenes de rutina para descartar metástasis se realizarán según el criterio del investigador, pero son obligatorios en caso de sospecha de enfermedad metastásica.
   • Cáncer de mama elegible para cirugía primaria.
   • En el caso de un tumor multifocal (definido como la presencia de dos o más focos de cáncer dentro del mismo cuadrante mamario), la lesión más grande debe ser ≥ 10 mm y debe designarse como la lesión "objetivo" para todas las evaluaciones y biopsias posteriores del tumor.
5. El paciente debe tener una enfermedad biopsiable.

6. Estado de HER2 confirmado histológicamente y receptores hormonales (ER y PgR) de acuerdo con las pautas ASCO/CAP evaluados localmente.

   • TNBC invasivo definido como: ER y PR negativo definido como tinción nuclear IHC
   • HR+/HER2 negativo definido como: ER y PR positivo definido como tinción nuclear IHC >1% Y HER 2 negativo.
   • HER2 positivo definido como; IHC +++ o FISH positivo.
7. Estado de rendimiento ECOG de 0 o 1.

8. Función adecuada de los órganos, determinada por las siguientes pruebas de laboratorio, dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización:

   • Hematológico

     • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
     • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusión de glóbulos rojos y/o eritropoyetina permitida)

   • Renal

     o Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN), o aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 x ULN. (Nota: no es necesario determinar el aclaramiento de creatinina si la creatinina sérica inicial se encuentra dentro de los límites normales. El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional).

   • Hepático

     • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para un sujeto con un nivel de bilirrubina total > 1,5 x ULN
     • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 x LSN
     • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x LSN
     • Coagulación Índice de normalización internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN
     • Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o PTT activado (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
9. Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.

10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción. Si la prueba de embarazo en orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero (solo para las cohortes 3 a 5 y mujeres premenopáusicas o posmenopáusicas* no confirmadas).

    • *posmenopáusica (definida como al menos 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa; en mujeres < 45 años de edad, se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres no usar anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal. En ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente). O
    • haber tenido una histerectomía y/o ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura/oclusión de trompas bilateral, al menos 6 semanas antes de la selección; O
    • tiene una condición congénita o adquirida que le impide tener hijos.

Criterios de exclusión de pacientes

1. Cáncer de mama inflamatorio o localmente avanzado inoperable (es decir, estadio III inoperable).
2. Cáncer de mama metastásico (etapa IV).
3. Cáncer de mama invasivo bilateral.
4. Cáncer de mama multicéntrico, definido como la presencia de dos o más focos de cáncer en diferentes cuadrantes de la misma mama.
5. Terapia previa para el cáncer de mama.
6. Terapia previa con un compuesto de anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, Pelareorep o cualquier otro virus oncolítico.
7. Terapia previa con vacuna antitumoral
8. Antecedentes o evidencia de neumonitis autoinmune sintomática, glomerulonefritis, vasculitis u otra enfermedad autoinmune sintomática, o enfermedad o síndrome autoinmune activo que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores), excepto vitíligo o asma/atopia infantil resuelta o evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa. La terapia de reemplazo (es decir, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
9. Hipertiroidismo tratado o no tratado. Hipotiroidismo no controlado (pueden incluirse pacientes con hipotiroidismo controlado y asintomático)
10. Recibió alguna vacuna, incluso contra SARS-COV-2 (COVID-19),
11. Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos 5 años, excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer uterino en estadio I u otras neoplasias malignas con un resultado curativo esperado.

12. Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa como la siguiente:

    • diagnóstico de inmunodeficiencia
    • infección oportunista concurrente
    • recibiendo terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas) o dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, incluidas dosis de esteroides orales > 10 mg/día de prednisona o equivalente. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyección local de esteroides no serán excluidos del estudio.

13. Disfunción cardiopulmonar definida por:

    • Hipertensión no controlada (sistólica > 150 mm Hg y/o diastólica > 100 mm Hg) a pesar del manejo médico óptimo.
    • Angina mal controlada o arritmia cardiaca grave no controlada con medicación adecuada.
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática: grado ≥ 3 según NCI CTCAE versión 4.03 o clase ≥ II de la New York Health Association (criterios NYHA).
    • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
    • Disnea actual en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada u otra enfermedad que requiere oxigenoterapia continua
14. Enfermedad sistémica grave no controlada actual (p. enfermedad cardiovascular, pulmonar o metabólica clínicamente significativa; trastornos de cicatrización de heridas; úlceras; fracturas de hueso).
15. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de aproximadamente 28 días antes de la inscripción o anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.
16. Infecciones concurrentes, graves, no controladas o infección actual conocida por el VIH o hepatitis B activa y/o hepatitis C.
17. Evaluación por parte del investigador de no poder o no querer cumplir con los requisitos del protocolo.
18. Antecedentes conocidos de Bacillus tuberculosis activo.
19. Antecedentes de comorbilidades significativas que, a juicio del Investigador, puedan interferir con la realización del estudio, la evaluación de la respuesta o con el consentimiento informado.