Eine Gelegenheitsstudie zu Pelareorep bei Brustkrebs im Frühstadium (AWARE-1)

Patienteneinschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung für alle Studienverfahren gemäß den örtlichen behördlichen Anforderungen vor Beginn spezifischer Protokollverfahren und Bewertungen.
2. Weibliche Patienten.
3. Alter ≥18 Jahre. In den Kohorten 1 und 2 (Patientinnen mit HR+/HER2-negativem Brustkrebs) können nur postmenopausale* Patientinnen eingeschlossen werden.

4. Histologisch bestätigtes nicht-metastasiertes primäres invasives Adenokarzinom der Brust mit allen folgenden Merkmalen:

   • Mindestens 1 Läsion, die in mindestens 1 Dimension gemessen werden kann, mit ≥ 10 mm im größten Durchmesser, gemessen durch Ultraschall und Mammographie.
   • Dokumentation, die das Fehlen von Fernmetastasen (M0) bestätigt, wie durch die institutionelle Praxis bestimmt. Routineuntersuchungen zum Aussondern von Metastasen werden nach Ermessen des Ermittlers durchgeführt, sind jedoch bei Verdacht auf eine metastasierte Erkrankung obligatorisch.
   • Brustkrebs, der für eine primäre Operation geeignet ist.
   • Im Fall eines multifokalen Tumors (definiert als das Vorhandensein von zwei oder mehr Krebsherden innerhalb desselben Brustquadranten) muss die größte Läsion ≥ 10 mm groß sein und als „Ziel“-Läsion für alle nachfolgenden Tumorbewertungen und Biopsien bezeichnet werden.
5. Der Patient muss eine biopsierbare Erkrankung haben.

6. Histologisch bestätigter HER2-Status und Hormonrezeptoren (ER und PgR) gemäß ASCO/CAP-Richtlinien lokal bewertet.

   • Invasives TNBC, definiert als: ER- und PR-negativ, definiert als IHC-Kernfärbung
   • HR+/HER2-negativ definiert als: ER- und PR-positiv definiert als IHC-Kernfärbung >1 % UND HER2-negativ.
   • HER2-positiv definiert als; IHC +++ oder FISH positiv.
7. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.

8. Angemessene Organfunktion, bestimmt durch die folgenden Labortests, innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung:

   • Hämatologisch

     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
     • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Transfusion roter Blutkörperchen und/oder Erythropoetin erlaubt)

   • Nieren

     o Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min bei Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN. (Hinweis: Die Kreatinin-Clearance muss nicht bestimmt werden, wenn das Serum-Kreatinin zu Studienbeginn innerhalb der normalen Grenzen liegt. Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden).

   • Leber

     • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei einem Probanden mit Gesamtbilirubinspiegel > 1,5 x ULN
     • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 x ULN
     • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN
     • Gerinnung Internationale Normalisierungsrate (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN
     • Partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
9. Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans möglicherweise beeinträchtigen; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden.

10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor der Aufnahme einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urin-Schwangerschaftstest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich (nur für die Kohorten 3 bis 5 und prämenopausale Frauen oder nicht bestätigten postmenopausalen* Status).

    • *postmenopausal (definiert als mindestens 12 Monate ohne Menstruation ohne alternative medizinische Ursache; bei Frauen < 45 Jahren kann ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen keine hormonelle Verhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. In Ermangelung einer 12-monatigen Amenorrhoe ist eine einzelne FSH-Messung unzureichend.) ODER
    • mindestens 6 Wochen vor dem Screening eine Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Tubenligatur/-okklusion hatten; ODER
    • eine angeborene oder erworbene Erkrankung hat, die eine Schwangerschaft verhindert.

Ausschlusskriterien für Patienten

1. Inoperabler lokal fortgeschrittener oder entzündlicher (d. h. inoperabler Brustkrebs im Stadium III).
2. Metastasierender (Stadium IV) Brustkrebs.
3. Bilateraler invasiver Brustkrebs.
4. Multizentrischer Brustkrebs, definiert als das Vorhandensein von zwei oder mehr Krebsherden in verschiedenen Quadranten derselben Brust.
5. Vortherapie bei Brustkrebs.
6. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137-Antikörper oder einer Anti-CTLA-4-Antikörperverbindung, Pelareorep oder anderen onkolytischen Viren.
7. Vortherapie mit Tumorvakzine
8. Anamnese oder Anzeichen einer symptomatischen Autoimmunpneumonitis, Glomerulonephritis, Vaskulitis oder einer anderen symptomatischen Autoimmunerkrankung oder einer aktiven Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln), außer Vitiligo oder abgeklungenes Asthma/Atopie im Kindesalter oder Anzeichen einer klinisch signifikanten Immunsuppression. Ersatztherapie (d. h. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
9. Behandelte oder unbehandelte Hyperthyreose. Unkontrollierte Hypothyreose (Patienten mit kontrollierter und asymptomatischer Hypothyreose können eingeschlossen werden)
10. Impfung erhalten, auch gegen SARS-COV-2 (COVID-19),
11. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von entsprechend behandeltem Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytärem Hautkarzinom, Gebärmutterkrebs im Stadium I oder anderen bösartigen Erkrankungen mit einem erwarteten Heilungsergebnis.

12. Hinweise auf eine klinisch signifikante Immunsuppression wie die folgenden:

    • Diagnose Immunschwäche
    • gleichzeitige opportunistische Infektion
    • Erhalten einer systemischen immunsuppressiven Therapie (> 2 Wochen) oder innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, einschließlich oraler Steroiddosen > 10 mg/Tag von Prednison oder Äquivalent. Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder eine lokale Steroidinjektion benötigen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.

13. Kardiopulmonale Dysfunktion wie definiert durch:

    • Unkontrollierte Hypertonie (systolisch > 150 mm Hg und/oder diastolisch > 100 mm Hg) trotz optimaler medizinischer Behandlung.
    • Unzureichend kontrollierte Angina pectoris oder schwere Herzrhythmusstörungen, die nicht durch geeignete Medikamente kontrolliert werden.
    • Vorgeschichte einer symptomatischen kongestiven Herzinsuffizienz (CHF): Grad ≥ 3 gemäß NCI CTCAE Version 4.03 oder Klasse ≥ II der New York Health Association (NYHA-Kriterien).
    • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung.
    • Aktuelle Dyspnoe in Ruhe aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität oder einer anderen Krankheit, die eine kontinuierliche Sauerstofftherapie erfordert
14. Aktuelle schwere, unkontrollierte systemische Erkrankung (z. klinisch signifikante kardiovaskuläre, pulmonale oder metabolische Erkrankung; Wundheilungsstörungen; Geschwüre; Knochenbrüche).
15. Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von etwa 28 Tagen vor der Einschreibung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studienbehandlung.
16. Gleichzeitige schwere, unkontrollierte Infektionen oder aktuell bekannte Infektion mit HIV oder aktiver Hepatitis B und/oder Hepatitis C.
17. Einschätzung durch den Ermittler, dass er nicht in der Lage oder nicht bereit ist, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.
18. Bekannte Vorgeschichte von aktivem Bacillus tuberculosis.
19. Vorgeschichte signifikanter Komorbiditäten, die nach Einschätzung des Ermittlers die Durchführung der Studie, die Bewertung des Ansprechens oder die Einverständniserklärung beeinträchtigen können.