Um estudo de janela de oportunidade do Pelareorep no câncer de mama inicial (AWARE-1)

Critérios de inclusão do paciente:

1. Consentimento informado assinado por escrito para todos os procedimentos do estudo de acordo com os requisitos regulamentares locais antes de iniciar procedimentos e avaliações de protocolo específico.
2. Pacientes do sexo feminino.
3. Idade ≥18 anos. Nas coortes 1 e 2 (pacientes com câncer de mama HR+/HER2 negativo), apenas pacientes na pós-menopausa* podem ser incluídas.

4. Adenocarcinoma invasivo primário não metastático histologicamente confirmado da mama, com todas as seguintes características:

   • Pelo menos 1 lesão que pode ser medida em pelo menos 1 dimensão com ≥ 10 mm no maior diâmetro medido por ultrassom e mamografia.
   • Documentação confirmando a ausência de metástase à distância (M0) conforme determinado pela prática institucional. Exames de rotina para descartar metástases serão realizados a critério do Investigador, mas são obrigatórios em caso de suspeita de doença metastática.
   • Câncer de mama elegível para cirurgia primária.
   • No caso de um tumor multifocal (definido como a presença de dois ou mais focos de câncer dentro do mesmo quadrante da mama), a maior lesão deve ser ≥ 10 mm e designada como lesão "alvo" para todas as avaliações subsequentes do tumor e biópsias.
5. O paciente deve ter doença passível de biópsia.

6. Status HER2 confirmado histologicamente e receptores hormonais (ER e PgR) de acordo com as diretrizes ASCO/CAP avaliados localmente.

   • TNBC invasivo definido como: ER e PR negativos definidos como coloração nuclear IHC
   • HR+/HER2 negativo definido como: ER e PR positivos definidos como coloração nuclear IHC >1% E HER 2 negativos.
   • HER2 positivo definido como; IHC +++ ou FISH positivo.
7. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1.

8. Função adequada do órgão, conforme determinado pelos seguintes testes laboratoriais, dentro de 14 dias antes da randomização:

   • hematológica

     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (transfusão de glóbulos vermelhos e/ou eritropoetina permitida)

   • Renal

     o Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN), ou depuração de creatinina de 24 horas ≥ 60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 x LSN. (Observação: a depuração de creatinina não precisa ser determinada se a creatinina sérica basal estiver dentro dos limites normais. A depuração da creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional).

   • hepático

     • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para um indivíduo com nível de bilirrubina total > 1,5 x LSN
     • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 x LSN
     • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 x LSN
     • Coagulação Taxa de normalização internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN
     • Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou PTT ativado (aPTT) ≤ 1,5 x LSN
9. Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.

10. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 72 horas antes da inscrição. Se o teste de gravidez na urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro (apenas para as coortes 3 a 5 e mulheres na pré-menopausa ou estado de pós-menopausa* não confirmado).

    • *pós-menopausa (definida como pelo menos 12 meses sem menstruação sem uma causa médica alternativa; em mulheres < 45 anos de idade, um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres não usar contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. Na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente.) OU
    • tiveram uma histerectomia e/ou ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou laqueadura/oclusão bilateral, pelo menos 6 semanas antes da triagem; OU
    • tem uma condição congênita ou adquirida que impede a gravidez.

Critérios de exclusão de pacientes

1. Câncer de mama inoperável localmente avançado ou inflamatório (isto é, estágio III inoperável).
2. Câncer de mama metastático (estágio IV).
3. Câncer de Mama Bilateral Invasivo.
4. Câncer de mama multicêntrico, definido como a presença de dois ou mais focos de câncer em diferentes quadrantes da mesma mama.
5. Terapia prévia para câncer de mama.
6. Terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou composto de anticorpo anti-CTLA-4, Pelareorep ou qualquer outro vírus oncolítico.
7. Terapia prévia com vacina tumoral
8. História ou evidência de pneumonite autoimune sintomática, glomerulonefrite, vasculite ou outra doença autoimune sintomática, ou doença ou síndrome autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras), exceto vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida ou evidência de imunossupressão clinicamente significativa. A terapia de reposição (ou seja, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
9. Hipertireoidismo tratado ou não tratado. Hipotireoidismo não controlado (podem ser incluídos pacientes com hipotireoidismo controlado e assintomático)
10. Recebeu qualquer vacina, inclusive contra SARS-COV-2 (COVID-19),
11. História de outra malignidade nos últimos 5 anos, exceto para carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de pele não melanoma, câncer uterino em estágio I ou outras malignidades com um resultado curativo esperado.

12. Evidência de imunossupressão clinicamente significativa, como as seguintes:

    • diagnóstico de imunodeficiência
    • infecção oportunista concomitante
    • recebendo terapia imunossupressora sistêmica (> 2 semanas) ou dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, incluindo doses orais de esteroides > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Indivíduos que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeção local de esteroides não serão excluídos do estudo.

13. Disfunção cardiopulmonar definida por:

    • Hipertensão não controlada (sistólica > 150 mm Hg e/ou diastólica > 100 mm Hg) apesar do tratamento médico ideal.
    • Angina inadequadamente controlada ou arritmia cardíaca grave não controlada por medicação adequada.
    • História de insuficiência cardíaca congestiva sintomática (CHF): Grau ≥ 3 por NCI CTCAE versão 4.03 ou Classe ≥ II New York Health Association (critérios da NYHA).
    • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização.
    • Dispneia atual em repouso devido a complicações de malignidade avançada ou outra doença que requeira oxigenoterapia contínua
14. Doença sistêmica grave e descontrolada atual (por exemplo, doença cardiovascular, pulmonar ou metabólica clinicamente significativa; distúrbios da cicatrização de feridas; úlceras; fraturas ósseas).
15. Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa dentro de aproximadamente 28 dias antes da inscrição ou antecipação da necessidade de cirurgia importante durante o curso do tratamento do estudo.
16. Infecções concomitantes, graves e não controladas ou infecção atual conhecida por HIV ou hepatite B ativa e/ou hepatite C.
17. Avaliação pelo Investigador de não poder ou não querer cumprir os requisitos do protocolo.
18. História conhecida de Bacillus tuberculosis ativo.
19. Histórico de comorbidades significativas que, no julgamento do Investigador, podem interferir na condução do estudo, na avaliação da resposta ou no consentimento informado.