Okno możliwości Badanie Pelareorep we wczesnym raku piersi (AWARE-1)

Kryteria włączenia pacjentów:

1. Podpisana świadoma zgoda na piśmie na wszystkie procedury badania zgodnie z lokalnymi wymogami regulacyjnymi przed rozpoczęciem określonych procedur i ocen protokołu.
2. Pacjentki.
3. Wiek ≥18 lat. Do kohort 1 i 2 (pacjentki z rakiem piersi HR+/HER2-ujemnym) można włączyć tylko pacjentki po menopauzie*.

4. Potwierdzony histologicznie pierwotny inwazyjny gruczolakorak piersi bez przerzutów, posiadający wszystkie następujące cechy:

   • Co najmniej 1 zmiana, którą można zmierzyć w co najmniej 1 wymiarze, o największej średnicy ≥ 10 mm mierzonej za pomocą ultrasonografii i mammografii.
   • Dokumentacja potwierdzająca brak przerzutów odległych (M0) zgodnie z praktyką instytucjonalną. Rutynowe badania w celu wyeliminowania przerzutów zostaną przeprowadzone zgodnie z oceną badacza, ale są obowiązkowe w przypadku podejrzenia choroby przerzutowej.
   • Rak piersi kwalifikujący się do pierwotnej operacji.
   • W przypadku guza wieloogniskowego (określanego jako obecność dwóch lub więcej ognisk raka w tym samym kwadrancie piersi) największa zmiana musi mieć ≥ 10 mm i być oznaczona jako „docelowa” zmiana we wszystkich kolejnych ocenach guza i biopsjach.
5. Pacjent musi mieć chorobę dającą się biopsować.

6. Potwierdzony histologicznie stan HER2 i receptory hormonalne (ER i PgR) zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP ocenionymi lokalnie.

   • Inwazyjne TNBC zdefiniowane jako: ER i PR ujemne zdefiniowane jako barwienie jądrowe IHC
   • HR+/HER2 ujemny zdefiniowany jako: ER i PR dodatni zdefiniowany jako wybarwienie jądrowe IHC >1% ORAZ HER2 ujemny.
   • HER2 dodatni zdefiniowany jako; IHC +++ lub FISH dodatni.
7. Stan wydajności ECOG 0 lub 1.

8. Odpowiednia czynność narządów, określona za pomocą następujących badań laboratoryjnych, w ciągu 14 dni przed randomizacją:

   • Hematologiczne

     • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
     • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (dozwolona transfuzja krwinek czerwonych i/lub erytropoetyna)

   • Nerkowy

     o Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub 24-godzinny klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x GGN. (Uwaga: klirensu kreatyniny nie trzeba oznaczać, jeśli wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy mieści się w granicach normy. Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucjonalnym).

   • Wątrobiany

     • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjenta ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
     • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 3 x GGN
     • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 x GGN
     • Koagulacja Międzynarodowy współczynnik normalizacji (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN
     • Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) lub PTT po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN
9. Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania.

10. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed włączeniem. Jeśli wynik testu ciążowego z moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, wymagane będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy (tylko dla kohort 3 do 5 i kobiet przed menopauzą lub niepotwierdzonych kobiet po menopauzie*).

    • *postmenopauzalny (zdefiniowany jako co najmniej 12 miesięcy bez miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej; u kobiet w wieku < 45 lat wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym może być użyty do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosowania antykoncepcji hormonalnej lub hormonalnej terapii zastępczej. W przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający). LUB
    • przeszły histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne podwiązanie/okluzję jajowodów co najmniej 6 tygodni przed badaniem przesiewowym; LUB
    • ma wrodzoną lub nabytą wadę uniemożliwiającą zajście w ciążę.

Kryteria wykluczenia pacjenta

1. Nieoperacyjny miejscowo zaawansowany lub zapalny (tj. nieoperacyjny stopień III) rak piersi.
2. Rak piersi z przerzutami (stadium IV).
3. Obustronny inwazyjny rak piersi.
4. Wieloośrodkowy rak piersi, definiowany jako obecność dwóch lub więcej ognisk raka w różnych kwadrantach tej samej piersi.
5. Wcześniejsza terapia raka piersi.
6. Wcześniejsza terapia przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub związkiem przeciwciała anty-CTLA-4, Pelareorepem lub jakimkolwiek innym wirusem onkolitycznym.
7. Wcześniejsza terapia szczepionką przeciwnowotworową
8. Wywiad lub objawy objawowego autoimmunologicznego zapalenia płuc, zapalenia kłębuszków nerkowych, zapalenia naczyń lub innej objawowej choroby autoimmunologicznej lub czynnej choroby lub zespołu autoimmunologicznego, który wymagał leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. bielactwo lub ustąpiła astma/atopia dziecięca lub dowody klinicznie znaczącej immunosupresji. Terapia zastępcza (tj. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
9. Leczona lub nieleczona nadczynność tarczycy. Niekontrolowana niedoczynność tarczycy (można włączyć pacjentów z kontrolowaną i bezobjawową niedoczynnością tarczycy)
10. Otrzymał jakąkolwiek szczepionkę, w tym przeciwko SARS-COV-2 (COVID-19),
11. Historia innego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry, raka macicy w stadium I lub innych nowotworów złośliwych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia.

12. Dowody klinicznie znaczącej immunosupresji, takie jak:

    • diagnostyka niedoboru odporności
    • współistniejąca infekcja oportunistyczna
    • otrzymujący ogólnoustrojową terapię immunosupresyjną (> 2 tygodnie) lub w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku, w tym doustne dawki steroidów > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne. Pacjenci, którzy wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie zostaną wykluczeni z badania.

13. Dysfunkcja krążeniowo-oddechowa zdefiniowana przez:

    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe > 150 mm Hg i/lub rozkurczowe > 100 mm Hg) pomimo optymalnego postępowania medycznego.
    • Niewystarczająco kontrolowana dławica piersiowa lub poważne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane odpowiednimi lekami.
    • Historia objawowej zastoinowej niewydolności serca (CHF): stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE wersja 4.03 lub stopień ≥ II New York Health Association (kryteria NYHA).
    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
    • Obecna duszność spoczynkowa spowodowana powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej lub innej choroby wymagającej ciągłej tlenoterapii
14. Obecna ciężka, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa (np. klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, płucna lub metaboliczna; zaburzenia gojenia się ran; wrzody; pęknięcie kości).
15. Poważny zabieg chirurgiczny lub znaczący uraz urazowy w ciągu około 28 dni przed włączeniem do badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie leczenia w ramach badania.
16. Współistniejące, ciężkie, niekontrolowane zakażenia lub obecnie znane zakażenie wirusem HIV lub czynne zapalenie wątroby typu B i (lub) zapalenie wątroby typu C.
17. Ocena badacza, że ​​nie jest w stanie lub nie chce spełnić wymagań protokołu.
18. Znana historia aktywnego Bacillus tuberculosis.
19. Historia istotnych chorób współistniejących, które w ocenie badacza mogą zakłócać prowadzenie badania, ocenę odpowiedzi lub uzyskanie świadomej zgody.