Uno studio finestra di opportunità di Pelareorep nel carcinoma mammario in fase iniziale (AWARE-1)

Criteri di inclusione del paziente:

1. - Consenso informato scritto firmato per tutte le procedure dello studio in base ai requisiti normativi locali prima di iniziare le procedure e le valutazioni del protocollo specifico.
2. Pazienti di sesso femminile.
3. Età ≥18 anni. Nelle coorti 1 e 2 (pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2 negativo), possono essere incluse solo le pazienti in postmenopausa*.

4. Adenocarcinoma primitivo invasivo della mammella non metastatico confermato istologicamente, con tutte le seguenti caratteristiche:

   • Almeno 1 lesione che può essere misurata in almeno 1 dimensione con diametro maggiore ≥ 10 mm misurato mediante ultrasuoni e mammografia.
   • Documentazione che conferma l'assenza di metastasi a distanza (M0) come determinato dalla pratica istituzionale. Gli esami di routine per scartare le metastasi saranno eseguiti secondo il giudizio dello sperimentatore ma sono obbligatori in caso di sospetto di malattia metastatica.
   • Cancro al seno eleggibile per intervento chirurgico primario.
   • Nel caso di un tumore multifocale (definito come la presenza di due o più focolai di cancro all'interno dello stesso quadrante mammario), la lesione più grande deve essere ≥ 10 mm e designata come lesione "target" per tutte le successive valutazioni tumorali e biopsie.
5. Il paziente deve avere una malattia biopsiabile.

6. Stato HER2 confermato istologicamente e recettori ormonali (ER e PgR) secondo le linee guida ASCO/CAP valutati localmente.

   • TNBC invasivo definito come: ER e PR negativi definiti come colorazione nucleare IHC
   • HR+/HER2 negativo definito come: ER e PR positivi definiti come colorazione nucleare IHC >1% E HER 2 negativi.
   • HER2 positivo definito come; IHC +++ o FISH positivo.
7. ECOG Performance Status di 0 o 1.

8. Adeguata funzionalità degli organi, come determinato dai seguenti test di laboratorio, entro 14 giorni prima della randomizzazione:

   • Ematologico

     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
     • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
     • Emoglobina ≥ 9 g/dL (trasfusione di globuli rossi e/o eritropoietina consentita)

   • Renale

     o Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN. (Nota: non è necessario determinare la clearance della creatinina se la creatinina sierica basale rientra nei limiti normali. La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale).

   • Epatico

     • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN OPPURE bilirubina diretta ≤ ULN per un soggetto con livello di bilirubina totale > 1,5 x ULN
     • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 x ULN
     • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN
     • Coagulazione Rapporto internazionale di normalizzazione (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN
     • Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o PTT attivato (aPTT) ≤ 1,5 x ULN
9. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione.

10. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'arruolamento. Se il test di gravidanza sulle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero (solo per le coorti da 3 a 5 e per le donne in pre-menopausa o per lo stato di postmenopausa* non confermato).

    • *postmenopausale (definito come almeno 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa; nelle donne di età < 45 anni un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne non usare contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva. In assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione di FSH è insufficiente.) O
    • - hanno subito un'isterectomia e/o ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o legatura/occlusione tubarica bilaterale, almeno 6 settimane prima dello screening; O
    • ha una condizione congenita o acquisita che impedisce la gravidanza.

Criteri di esclusione del paziente

1. Carcinoma mammario inoperabile localmente avanzato o infiammatorio (cioè stadio III inoperabile).
2. Cancro al seno metastatico (stadio IV).
3. Carcinoma mammario invasivo bilaterale.
4. Carcinoma mammario multicentrico, definito come la presenza di due o più focolai di cancro in diversi quadranti della stessa mammella.
5. Precedente terapia per il cancro al seno.
6. Terapia precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o un composto anticorpale anti-CTLA-4, Pelareorep o qualsiasi altro virus oncolitico.
7. Precedente terapia con vaccino antitumorale
8. Anamnesi o evidenza di polmonite autoimmune sintomatica, glomerulonefrite, vasculite o altra malattia autoimmune sintomatica, o malattia o sindrome autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) eccetto vitiligine o asma/atopia infantile risolta o evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
9. Ipertiroidismo trattato o non trattato. Ipotiroidismo non controllato (possono essere inclusi pazienti con ipotiroidismo controllato e asintomatico)
10. Ricevuto qualsiasi vaccino, anche contro SARS-COV-2 (COVID-19),
11. - Storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice opportunamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma uterino in stadio I o altri tumori maligni con un esito curativo atteso.

12. Evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa come la seguente:

    • diagnosi di immunodeficienza
    • concomitante infezione opportunistica
    • in trattamento con terapia immunosoppressiva sistemica (> 2 settimane) o entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, comprese dosi orali di steroidi > 10 mg/giorno di prednisone o equivalente. I soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o l'iniezione locale di steroidi non saranno esclusi dallo studio.

13. Disfunzione cardiopolmonare come definita da:

    • Ipertensione non controllata (sistolica > 150 mm Hg e/o diastolica > 100 mm Hg) nonostante una gestione medica ottimale.
    • Angina inadeguatamente controllata o grave aritmia cardiaca non controllata da farmaci adeguati.
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF): Grado ≥ 3 per NCI CTCAE versione 4.03 o Classe ≥ II New York Health Association (criteri NYHA).
    • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione.
    • Attuale dispnea a riposo dovuta a complicanze di tumore maligno avanzato o altra malattia che richiede ossigenoterapia continua
14. Malattia sistemica attuale grave e non controllata (ad es. malattie cardiovascolari, polmonari o metaboliche clinicamente significative; disturbi della guarigione delle ferite; ulcere; fratture ossee).
15. Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa entro circa 28 giorni prima dell'arruolamento o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio.
16. Infezioni concomitanti, gravi, non controllate o infezione nota in corso da HIV o epatite attiva B e/o epatite C.
17. Valutazione da parte dello sperimentatore di non essere in grado o non voler rispettare i requisiti del protocollo.
18. Storia nota di Bacillus tuberculosis attivo.
19. Anamnesi di comorbilità significative che, a giudizio dello sperimentatore, possono interferire con la conduzione dello studio, la valutazione della risposta o con il consenso informato.