Studie eskalace dávky perorálního podávání LP-108 jako monoterapie a v kombinaci s azacitidinem u pacientů s relapsem nebo refrakterním MDS, CMML nebo AML

Kritéria pro zařazení:

Subjekt bude způsobilý k účasti na studii, pokud subjekt splňuje následující kritéria:

• Způsobilý subjekt musí mít pokročilou hematologickou malignitu včetně:

  • MDS s refrakterní anémií s nadměrnými blasty (RAEB; podtyp RAEB-1 nebo RAEB-2), jak je definováno Světovou zdravotnickou organizací (WHO) v roce 2016, revidovaná kritéria a/nebo MDS s vysokým nebo velmi vysokým rizikem (skóre rizika > 4,5) za revidovaného mezinárodního prognostického skórovacího systému (IPSS-R) (Greenberg et al. 2012), který relabuje nebo je refrakterní na předchozí léčbu MDS, nebo subjekt netoleruje zavedenou terapii, o které je podle mínění kliniky známo, že má pro jeho stav klinický přínos. Vyšetřovatel; Nebo relabující a/nebo refrakterní jedinci s MDS, u kterých se zkoušející domnívají, že by z ramene 2 měli prospěch.
  • Recidivující a/nebo primární refrakterní AML podle definice revidovaných kritérií WHO 2016; Nebo starší a/nebo nezpůsobilí AML subjekty v první linii, u kterých se výzkumníci domnívají, že by z ramene 2 profitovali.
  • CMML (s ≥ 5 % blastů v kostní dřeni), jak je definováno podle revidovaných kritérií WHO 2016, která je relabující a/nebo refrakterní a která podle názoru zkoušejícího vyžaduje léčbu nebo která vyčerpala možnosti léčby, které by byly považovány za standardní péči .
  • Předchozí terapie subjektu mohou zahrnovat jiné inhibitory BCL2 a další látky HMA pro rameno 2.
• Počet blastů ≤ 30 × 10^9 buněk/l v době zahájení hodnocené terapie (před terapií a během ní je povoleno kontrolovat počet blastů hydroxymočovinou).

• Subjekt musí mít adekvátní koagulaci, funkci ledvin a jater.

  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas a protrombinový čas nesmí překročit 1,5× horní hranici normy (ULN);
  • Vypočtená clearance kreatininu (Cr Cl) ≥ 30 ml/min za použití 24hodinového CrCl NEBO Cockcroft-Gaultova vzorce (za použití skutečné tělesné hmotnosti)
  • Pouze Spojené království a EU: Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 pomocí rovnice modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD).
  • aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × ULN; bilirubin ≤ 1,5 × ULN (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít bilirubin > 1,5 × ULN, na základě diskuse mezi zkoušejícím a lékařským monitorem).
• Adekvátní srdeční funkce definovaná jako: zkrácení frakce ≥ 27 % podle echokardiogramu nebo ejekční frakce ≥ 50 % podle 2D echokardiogramu bez Dopplera.

Kritéria vyloučení:

Subjekt nebude způsobilý k účasti na studiu, pokud splní kterékoli z následujících kritérií.

• Subjekty s diagnózou promyelocytární leukémie/receptor alfa kyseliny retinové (PML-RARA) nebo non-PML-RARA přeuspořádanou akutní promyelocytární leukémii (APL).
• Subjekty, které podstoupily transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) do 60 dnů od první dávky LP-108, nebo subjekty na imunosupresivní léčbě po HSCT v době screeningu nebo s klinicky významným onemocněním štěpu proti hostiteli (GVHD) . (Jedinci v relapsu po alogenní transplantaci musí být bez kalcineurinových inhibitorů po dobu alespoň 4 týdnů. Použití topických steroidů a/nebo až 20 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních systémových steroidů pro probíhající GVHD je povoleno).

• Subjekt dostal kteroukoli z následujících terapií během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léku, nebo se nezotavil na ≤ klinicky významný nežádoucí účinek(y) 1. stupně předchozí terapie:

  • Jakákoli protinádorová terapie včetně chemoterapie, hormonální terapie, biologické nebo imunoterapie, cílených přípravků s malými molekulami atd. (kortikosteroidní terapie < 20 mg/den ekvivalentu prednisonu po dobu < 14 dnů v době studijní léčby a cytoredukční terapie hydroxyureou podle institucionálních doporučení léčba symptomů souvisejících s onemocněním je povolena).
  • Jakákoli výzkumná terapie.
  • U subjektu, který měl předchozí léčbu CAR-T, je vyžadováno 28denní vymývací období, pokud po diskusi s lékařským monitorem neexistují žádné známky syndromu uvolnění cytokinů (CRS) nebo jiných nežádoucích příhod souvisejících s léčbou CAR-T.

• Subjekt dostal následující léky nebo terapie během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studovaného léku:

  • Cytochrom P450, rodina 3, podrodina A (CYP3A4) silné inhibitory (silné inhibitory CYP3A4 viz dodatek 10). Ve fázi 1b této studie bude kritérium týkající se silných inhibitorů CYP3A4 odstraněno v době změny studie, kdy má být zahájena fáze 1b. Dodatek bude obsahovat doporučení týkající se současného dávkování LP-108 a silných inhibitorů CYP3A4, jako jsou azolová antimykotika, sledování PK v prvních týdnech studie, jakož i bližší sledování bezpečnosti pro subjekty.
  • Silné induktory CYP3A4, jako je rifampin, karbamazepin, fenytoin a třezalka tečkovaná.
  • Inhibitory P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence rakoviny prsu (BCRP) (viz Příloha 11 pro inhibitory P gp a BCRP).
  • Imunosupresivní léky (ekvivalent > 10 mg prednisonu) pro základní autoimunitní nebo revmatologické stavy.
  • Všechny statiny, protože by mohly inhibovat transportér vychytávání bilirubinu OATP1B1 a OATP1B3 (vymývací období by mělo být vždy 5 poločasů) (viz Příloha 11)
• Subjekt má základní prodloužení korigovaného QTc > 480 ms (vypočteno podle Fridericiina vzorce [QTc = QT/RR (1/3)].

• Subjekt měl v minulosti 1 rok před vstupem do studie jiné malignity jiné než vhodné hematologické malignity, s výjimkou:

  • Subjekt s rakovinou prsu nebo rakovinou prostaty na endokrinní terapii se stabilním onemocněním.
  • Adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku;
  • bazaliom kůže nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže;
  • Předchozí malignita ohraničená a chirurgicky resekovaná (nebo léčená jinými

• Subjekt vykazuje známky jiného klinicky významného nekontrolovaného stavu (stavů), včetně, ale bez omezení na:

  • Nekontrolovaná systémová infekce (bakteriální, plísňová, virová)
  • Známý aktivní nebo špatně kontrolovaný virus lidské imunodeficience nebo aktivní infekce hepatitidy B nebo C
  • Nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C během období screeningu nebo v první den podávání studovaného léku (podle uvážení zkoušejícího, pokud se má za to, že horečka souvisí s maligním onemocněním subjektu, může být zařazen).
• Subjekty se známým a aktivním postižením centrálního nervového systému (CNS) (radiografickým nebo cytologickým) při screeningu; jedinci s anamnézou postižení CNS, kteří nemají žádné příznaky naznačující onemocnění CNS a prodělali alespoň 2 úspěšné lumbální punkce bez cytologického průkazu leukémie, mohou být zařazeni po projednání a schválení lékařem. (Vyhodnocení mozkomíšního moku je nutné pouze v případě klinického podezření na postižení CNS leukémií během screeningu u subjektů bez anamnézy postižení CNS).
• Subjekty s bezprostředně život ohrožujícími závažnými komplikacemi leukémie, jako je nekontrolované krvácení, pneumonie s hypoxií nebo šokem a/nebo diseminovaná intravaskulární koagulace.

• Vyžaduje průběžnou léčbu s

  • Systémová činidla snižující kyselinu včetně antagonistů H-2-receptorů a inhibitorů protonové pumpy
  • Citlivé substráty CYP2C8 (jako je montelukast, pioglitazon, repaglinid, rosiglitazon) nebo substráty CYP2C8 s úzkým terapeutickým indexem (např. amiodaron, fosfenytoin, paklitaxel, penprokumon, fenytoin)