再発または難治性のMDS、CMML、またはAML患者における単剤療法およびアザシチジンとの併用療法としてのLP-108の経口投与の用量漸増研究

包含基準:

被験者が以下の基準を満たしている場合、被験者は研究参加の資格があります。

• 適格な被験者は、以下を含む高度な血液悪性腫瘍を持っている必要があります。

  • -過剰な芽球を伴う難治性貧血（RAEB; サブタイプ RAEB-1 または RAEB-2）を伴う MDS。改訂された国際予後スコアリングシステム (IPSS-R) (Greenberg et al. 2012) が MDS の以前の治療法に再発または難治性である、または対象者がその状態に臨床的利益をもたらすことが知られている確立された治療法に不耐性である捜査官;または治験責任医師がアーム 2 の恩恵を受けると感じる再発および/または難治性の MDS 被験者。
  • -WHO 2016改訂基準で定義された再発性および/または原発性難治性AML;または、治験責任医師が第 2 群の恩恵を受けると考える年配のおよび/または不適格な AML 被験者を最前線に置いてください。
  • -WHO 2016改訂基準で定義されているCMML（骨髄に芽球が5％以上）が再発および/または難治性であり、治験責任医師の意見では、治療が必要であるか、標準治療と見なされる治療オプションを使い果たしました.
  • 被験者の以前の治療には、アーム2の他のBCL2阻害剤および他のHMA剤が含まれる場合があります。
• -治験療法の開始時の芽球数≤30×10 ^ 9細胞/ L（ヒドロキシ尿素は、治療前および治療中に芽球数を制御することが許可されています）。

• -被験者は十分な凝固、腎、および肝機能を持っている必要があります。

  • -活性化部分トロンボプラスチン時間およびプロトロンビン時間は、正常値の上限の 1.5 倍を超えない（ULN）。
  • -24時間のCrClまたはCockcroft-Gault式を使用して計算されたクレアチニンクリアランス（Cr Cl）≥30 mL /分（実際の体重を使用）
  • 英国および EU のみ: 推定糸球体濾過率 (GFR) ≥ 30 mL/分/1.73m2 腎疾患 (MDRD) 方程式の食事療法の修正を使用します。
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤3.0×ULN; -ビリルビン≤1.5×ULN（治験責任医師と医療モニターの間の話し合いによると、ビリルビンが1.5×ULNを超える可能性があるギルバート症候群の被験者を除く）。
• 次のように定義される適切な心機能: 心エコー図による 27% 以上の短縮率、またはドップラーなしの 2D 心エコー図による 50% 以上の駆出率。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす場合、被験者は研究参加の資格がありません。

• -前骨髄球性白血病/レチノイン酸受容体アルファ（PML-RARA）または非PML-RARA再編成急性前骨髄球性白血病（APL）と診断された被験者。
• -LP-108の初回投与から60日以内に造血幹細胞移植（HSCT）を受けた被験者、またはスクリーニング時にHSCT後の免疫抑制療法を受けている被験者、または臨床的に重要な移植片対宿主病（GVHD）を有する被験者. (同種異系移植後に再発した被験者は、カルシニューリン阻害剤を少なくとも 4 週間使用しないでください。 進行中の GVHD に対する局所ステロイドおよび/または最大 20 mg/日のプレドニゾンまたは同等の全身ステロイドの使用は許可されています)。

• -被験者は、治験薬の初回投与前の14日または5半減期（どちらか短い方）以内に以下の治療のいずれかを受けたか、以前の治療のグレード1以下の臨床的に重大な副作用まで回復していない：

  • -化学療法、ホルモン療法、生物学的療法または免疫療法、標的小分子剤などを含む抗がん療法（コルチコステロイド療法<20 mg /日プレドニゾン相当）研究治療およびヒドロキシ尿素細胞減少療法の施設のガイドラインに従って病気に関連する症状の治療は許可されています）。
  • 任意の治験療法。
  • サイトカイン放出症候群 (CRS) または CAR-T 治療に関連するその他の有害事象の証拠がない場合、以前に CAR-T 治療を受けた被験者には、メディカルモニターとの話し合いで 28 日間のウォッシュアウト期間が必要です。

• -被験者は、治験薬の初回投与前の7日または5半減期（いずれか短い方）以内に次の投薬または治療を受けました：

  • シトクロム P450、ファミリー 3、サブファミリー A (CYP3A4) の強力な阻害剤 (強力な CYP3A4 阻害剤については付録 10 を参照)。 この試験のフェーズ 1b では、CYP3A4 の強力な阻害剤に関する基準は、フェーズ 1b が開始される試験の修正時に削除されます。 この修正には、LP-108 とアゾール抗真菌薬などの強力な CYP3A4 阻害剤の併用投与、研究の最初の数週間の PK モニタリング、および被験者のより厳密な安全性モニタリングに関する推奨事項が含まれます。
  • リファンピン、カルバマゼピン、フェニトイン、セントジョーンズワートなどの強力な CYP3A4 インデューサー。
  • P-糖タンパク質 (P-gp) および乳癌耐性タンパク質 (BCRP) の阻害剤 (P gp および BCRP 阻害剤については付録 11 を参照)。
  • 根底にある自己免疫疾患またはリウマチ疾患に対する免疫抑制薬（10mg以上のプレドニゾンに相当）。
  • ビリルビン取り込みトランスポーター OATP1B1 および OATP1B3 を阻害する可能性があるため、すべてのスタチン (ウォッシュアウト期間は常に 5 半減期である必要があります) (付録 11 を参照)
• 被験者は、修正されたQTcのベースライン延長が480ミリ秒を超えています（フリデリシアの式[QTc = QT / RR（1/3）]に従って計算）。

• -被験者は、対象となる血液悪性腫瘍以外の他の悪性腫瘍の病歴を持っています 研究への参加前の過去1年以内に、以下を除く：

  • -内分泌療法を受けている乳癌または前立腺癌の被験者 安定した疾患。
  • -適切に治療された子宮頸部の上皮内癌;
  • 皮膚の基底細胞がんまたは皮膚の限局性扁平上皮がん;
  • -以前の悪性腫瘍が閉じ込められ、外科的に切除された（または他の方法で治療された）

• 被験者は、以下を含むがこれらに限定されない、他の臨床的に重要な制御されていない状態の証拠を示します。

  • コントロールされていない全身感染症（細菌、真菌、ウイルス）
  • -既知の活動性または制御が不十分なヒト免疫不全ウイルスまたは活動性B型またはC型肝炎感染
  • -スクリーニング期間中または治験薬投与の初日に38.5°Cを超える原因不明の発熱（治験責任医師の裁量により、発熱が被験者の悪性腫瘍に関連すると見なされる場合は登録される可能性があります）。
• -スクリーニング時に既知かつアクティブな中枢神経系（CNS）の関与（X線または細胞学的）のある被験者; CNS疾患を示唆する症状がなく、白血病の細胞学的証拠のない少なくとも2回の腰椎穿刺が成功したCNS関与の病歴のある被験者は、メディカルモニターの議論と承認の後に含めることができます。 (脳脊髄液の評価は、CNS 関与の病歴のない被験者のスクリーニング中に白血病による CNS 関与の臨床的疑いがある場合にのみ必要です)。
• -制御不能な出血、低酸素またはショックを伴う肺炎、および/または播種性血管内凝固などの白血病の即時の生命を脅かす重度の合併症を有する被験者。

• 継続的な治療が必要

  • H-2受容体拮抗薬およびプロトンポンプ阻害薬を含む全身性酸低減剤
  • 敏感なCYP2C8基質（モンテルカスト、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾンなど）または治療指数が狭いCYP2C8基質（アミオダロン、フォスフェニトイン、パクリタキセル、ペンプロクモン、フェニトインなど）