Étude d'escalade de dose sur l'administration orale de LP-108 en monothérapie et en association avec l'azacitidine chez des patients atteints de SMD, de LMMC ou de LAM en rechute ou réfractaire

Critère d'intégration:

Un sujet sera éligible à la participation à l'étude s'il répond aux critères suivants :

• Le sujet éligible doit avoir une hémopathie maligne avancée comprenant :

  • SMD avec anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB ; sous-type AREB-1 ou AREB-2) selon les critères révisés de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) 2016 et/ou SMD avec risque élevé ou très élevé (score de risque > 4,5) par le Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (Greenberg et al. 2012) qui est en rechute ou réfractaire à un traitement antérieur pour le SMD, ou le sujet est intolérant à un traitement établi connu pour apporter un bénéfice clinique pour son état de l'avis du Enquêteur; Ou des sujets MDS en rechute et/ou réfractaires chez qui les Investigateurs estiment qu'ils bénéficieraient du Bras 2.
  • LAM récidivante et/ou réfractaire primaire telle que définie par les critères révisés de l'OMS 2016 ; Ou des sujets AML plus âgés et/ou inaptes en première ligne chez qui les enquêteurs estiment qu'ils bénéficieraient du bras 2.
  • CMML (avec ≥ 5 % de blastes dans la moelle osseuse) tel que défini par les critères révisés de l'OMS 2016 qui est en rechute et/ou réfractaire et qui, de l'avis de l'investigateur, nécessite un traitement ou qui a épuisé les options de traitement qui seraient considérées comme la norme de soins .
  • Les traitements antérieurs du sujet peuvent inclure d'autres inhibiteurs de BCL2 et d'autres agents HMA pour le bras 2.
• Nombre de blastes ≤ 30 × 10^9 cellules/L au moment du début du traitement expérimental (l'hydroxyurée est autorisée à contrôler le nombre de blastes avant et pendant le traitement).

• Le sujet doit avoir une coagulation, une fonction rénale et hépatique adéquates.

  • Le temps de thromboplastine partielle activée et le temps de prothrombine ne doivent pas dépasser 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ;
  • Clairance de la créatinine calculée (Cr Cl) ≥ 30 mL/min en utilisant la CrCl sur 24 heures OU la formule de Cockcroft-Gault (en utilisant le poids corporel réel)
  • Royaume-Uni et UE uniquement : Débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé ≥ 30 ml/min/1,73 m2 en utilisant l'équation de modification du régime alimentaire dans les maladies rénales (MDRD).
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × LSN ; bilirubine ≤ 1,5 × LSN (sauf les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine > 1,5 × LSN, par discussion entre l'investigateur et le moniteur médical).
• Fonction cardiaque adéquate définie comme : fraction de raccourcissement ≥ 27 % par échocardiogramme, ou fraction d'éjection ≥ 50 % par échocardiogramme 2D sans Doppler.

Critère d'exclusion:

Un sujet ne sera pas éligible pour participer à l'étude s'il répond à l'un des critères suivants.

• Sujets ayant reçu un diagnostic de leucémie promyélocytaire/récepteur de l'acide rétinoïque alpha (PML-RARA) ou de leucémie promyélocytaire aiguë non PML-RARA réarrangée (APL).
• Sujets ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) dans les 60 jours suivant la première dose de LP-108, ou sujets sous traitement immunosuppresseur post-HSCT au moment du dépistage, ou avec une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) cliniquement significative . (Les sujets en rechute après une allogreffe doivent être sans inhibiteurs de la calcineurine pendant au moins 4 semaines. L'utilisation de stéroïdes topiques et/ou jusqu'à 20 mg/jour de prednisone ou de stéroïdes systémiques équivalents pour la GVHD en cours est autorisée).

• Le sujet a reçu l'un des traitements suivants dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose du médicament à l'étude, ou n'a pas récupéré d'effet(s) indésirable(s) cliniquement significatif(s) de grade ≤ 1 du traitement précédent :

  • Toute thérapie anticancéreuse, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie, les agents biologiques ou immunothérapeutiques, les agents à petites molécules ciblées, etc. (corticothérapie < 20 mg/jour d'équivalent prednisone pendant < 14 jours au moment du traitement à l'étude et thérapie de cytoréduction par hydroxyurée selon les directives institutionnelles pour traiter les symptômes associés à la maladie sont autorisés).
  • Toute thérapie expérimentale.
  • Une période de sevrage de 28 jours est requise pour les sujets qui ont déjà reçu un traitement CAR-T s'il n'y a aucune preuve de syndrome de libération de cytokines (SRC) ou d'autres événements indésirables liés au traitement CAR-T par discussion avec le moniteur médical.

• Le sujet a reçu les médicaments ou thérapies suivants dans les 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose du médicament à l'étude :

  • Inhibiteurs puissants du cytochrome P450, famille 3, sous-famille A (CYP3A4) (voir l'annexe 10 pour les inhibiteurs puissants du CYP3A4). Dans la phase 1b de cet essai, le critère concernant les inhibiteurs puissants du CYP3A4 sera supprimé au moment de la modification de l'essai lorsque la phase 1b doit être lancée. L'amendement comprendra des recommandations sur le dosage concomitant de LP-108 et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les antifongiques azolés, la surveillance PK pendant les premières semaines de l'étude, ainsi qu'une surveillance plus étroite de la sécurité des sujets.
  • Inducteurs puissants du CYP3A4 tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis.
  • Inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) (voir annexe 11 pour les inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP).
  • Médicaments immunosuppresseurs (équivalents à > 10 mg de prednisone) pour les affections auto-immunes ou rhumatologiques sous-jacentes.
  • Toutes les statines car elles pourraient inhiber les transporteurs de captation de la bilirubine OATP1B1 et OATP1B3 (la période de sevrage doit toujours être de 5 demi-vies) (voir annexe 11)
• Le sujet présente un allongement initial du QTc corrigé > 480 ms (calculé selon la formule de Fridericia [QTc = QT/RR (1/3)].

• Le sujet a des antécédents d'autres tumeurs malignes autres que la malignité hématologique éligible au cours de l'année précédant l'entrée à l'étude, à l'exception de :

  • Sujet atteint d'un cancer du sein ou d'un cancer de la prostate sous hormonothérapie avec une maladie stable.
  • Carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité ;
  • Carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome épidermoïde localisé de la peau ;
  • Malignité antérieure confinée et réséquée chirurgicalement (ou traitée avec d'autres

• Le sujet présente des preuves d'autres conditions non contrôlées cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Infection systémique non contrôlée (bactérienne, fongique, virale)
  • Virus de l'immunodéficience humaine actif ou mal contrôlé connu ou infection active par l'hépatite B ou C
  • Fièvre inexpliquée> 38,5 ° C pendant la période de dépistage ou le premier jour de l'administration du médicament à l'étude (à la discrétion de l'investigateur, si la fièvre est considérée comme liée à la malignité du sujet peut être inscrit).
• Sujets présentant une implication connue et active du système nerveux central (SNC) (radiographique ou cytologique) lors du dépistage ; les sujets ayant des antécédents d'atteinte du SNC qui ne présentent aucun symptôme évocateur d'une maladie du SNC et qui ont subi au moins 2 ponctions lombaires réussies sans preuve cytologique de leucémie peuvent être inclus après discussion et approbation du moniteur médical. (L'évaluation du liquide céphalo-rachidien n'est requise que s'il existe une suspicion clinique d'atteinte du SNC par une leucémie lors du dépistage chez des sujets sans antécédents d'atteinte du SNC).
• - Sujets présentant des complications graves et potentiellement mortelles de la leucémie, telles qu'un saignement incontrôlé, une pneumonie avec hypoxie ou choc, et/ou une coagulation intravasculaire disséminée.

• Nécessite un traitement continu avec

  • Agents réducteurs d'acide systémiques, y compris les antagonistes des récepteurs H-2 et les inhibiteurs de la pompe à protons
  • Substrats sensibles du CYP2C8 (tels que montélukast, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone) ou substrats du CYP2C8 à index thérapeutique étroit (par exemple, amiodarone, fosphénytoïne, paclitaxel, penprocoumone, phénytoïne)