Studio di aumento della dose sulla somministrazione orale di LP-108 in monoterapia e in combinazione con azacitidina in pazienti con MDS recidivante o refrattaria, CMML o AML

Criterio di inclusione:

Un soggetto sarà idoneo per la partecipazione allo studio se il soggetto soddisfa i seguenti criteri:

• Il soggetto idoneo deve avere una neoplasia ematologica avanzata tra cui:

  • MDS con anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB; sottotipo RAEB-1 o RAEB-2) come definito dai criteri rivisti del 2016 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e/o MDS con rischio alto o molto alto (punteggio di rischio > 4,5) per il Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (Greenberg et al. 2012) che è recidivato o refrattario alla precedente terapia per MDS, o il soggetto è intollerante alla terapia stabilita nota per fornire benefici clinici per la loro condizione secondo il parere del Investigatore; O soggetti MDS recidivanti e/o refrattari in cui gli investigatori ritengono che trarrebbero beneficio dal braccio 2.
  • LMA refrattaria recidivante e/o primaria come definita dai criteri rivisti dell'OMS 2016; O soggetti antiriciclaggio anziani e/o non idonei in prima linea in cui gli investigatori ritengono che trarrebbero beneficio dal braccio 2.
  • CMML (con ≥ 5% di blasti nel midollo osseo) come definito dai criteri rivisti dell'OMS 2016 che è recidivante e/o refrattario e che, a parere dello sperimentatore, richiede un trattamento o che ha esaurito le opzioni terapeutiche che sarebbero considerate standard di cura .
  • Le precedenti terapie del soggetto possono includere altri inibitori BCL2 e altri agenti HMA per il braccio 2.
• Conta dei blasti ≤ 30 × 10^9 cellule/L al momento dell'inizio della terapia sperimentale (l'idrossiurea può controllare la conta dei blasti prima e durante la terapia).

• Il soggetto deve avere coagulazione, funzionalità renale ed epatica adeguate.

  • Tempo di tromboplastina parziale attivata e tempo di protrombina non superiori a 1,5 × il limite superiore della norma (ULN);
  • Clearance della creatinina calcolata (CrCl) ≥ 30 mL/min utilizzando CrCl 24 ore OPPURE formula di Cockcroft-Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo)
  • Solo Regno Unito e UE: velocità di filtrazione glomerulare stimata (GFR) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione della modificazione della dieta nella malattia renale (MDRD).
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN; bilirubina ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere una bilirubina > 1,5 × ULN, per discussione tra lo sperimentatore e il monitor medico).
• Funzione cardiaca adeguata definita come: frazione di accorciamento ≥ 27% mediante ecocardiogramma o frazione di eiezione ≥ 50% mediante ecocardiogramma 2D senza Doppler.

Criteri di esclusione:

Un soggetto non sarà idoneo alla partecipazione allo studio se soddisfa uno dei seguenti criteri.

• Soggetti con diagnosi di leucemia promielocitica/recettore alfa dell'acido retinoico (PML-RARA) o leucemia promielocitica acuta (APL) riarrangiata non-PML-RARA.
• Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) entro 60 giorni dalla prima dose di LP-108 o soggetti in terapia immunosoppressiva post-HSCT al momento dello screening o con malattia del trapianto contro l'ospite clinicamente significativa (GVHD) . (I soggetti in recidiva dopo trapianto allogenico devono interrompere gli inibitori della calcineurina per almeno 4 settimane. È consentito l'uso di steroidi topici e/o fino a 20 mg/die di prednisone o steroidi sistemici equivalenti per la GVHD in corso).

• Il soggetto ha ricevuto una delle seguenti terapie entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due è più breve) prima della prima dose del farmaco in studio, o non è tornato a effetti avversi clinicamente significativi di grado ≤ 1 della terapia precedente:

  • Qualsiasi terapia antitumorale inclusa chemioterapia, terapia ormonale, biologica o immunoterapica, agenti mirati a piccole molecole, ecc. (terapia con corticosteroidi < 20 mg/die di prednisone equivalente per < 14 giorni al momento del trattamento in studio e terapia di citoriduzione con idrossiurea secondo le linee guida istituzionali per trattare i sintomi associati alla malattia sono consentiti).
  • Qualsiasi terapia sperimentale.
  • È richiesto un periodo di sospensione di 28 giorni per i soggetti che hanno avuto un precedente trattamento CAR-T se non vi è evidenza di sindrome da rilascio di citochine (CRS) o altri eventi avversi correlati al trattamento CAR-T per discussione con il Medical Monitor.

• Il soggetto ha ricevuto i seguenti farmaci o terapie entro 7 giorni o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

  • Inibitori forti del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A4) (vedere l'Appendice 10 per gli inibitori forti del CYP3A4). Nella Fase 1b di questo studio, il criterio relativo ai forti inibitori del CYP3A4 sarà rimosso al momento della modifica dello studio quando la Fase 1b deve essere avviata. L'emendamento includerà raccomandazioni sulla somministrazione concomitante di LP-108 e forti inibitori del CYP3A4 come agenti antifungini azolici, monitoraggio PK per le prime settimane di studio, nonché un più stretto monitoraggio della sicurezza per i soggetti.
  • Forti induttori del CYP3A4 come rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni.
  • Inibitori della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) (vedere l'Appendice 11 per gli inibitori della P-gp e della BCRP).
  • Farmaci immunosoppressori (equivalenti a >10 mg di prednisone) per condizioni autoimmuni o reumatologiche sottostanti.
  • Tutte le statine in quanto potrebbero inibire il trasportatore di captazione della bilirubina OATP1B1 e OATP1B3 (il periodo di washout dovrebbe essere sempre di 5 emivite) (vedere Appendice 11)
• Il soggetto ha un prolungamento basale del QTc corretto > 480 ms (calcolato secondo la formula di Fridericia [QTc = QT/RR (1/3)].

• Il soggetto ha una storia di altri tumori maligni diversi dal tumore ematologico ammissibile nell'ultimo anno 1 prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di:

  • Soggetto con cancro al seno o cancro alla prostata in terapia endocrina con malattia stabile.
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina;
  • Carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle;
  • Precedenti tumori maligni confinati e asportati chirurgicamente (o trattati con altri

• Il soggetto mostra evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative incluse, ma non limitate a:

  • Infezione sistemica incontrollata (batterica, fungina, virale)
  • Virus dell'immunodeficienza umana attivo o scarsamente controllato o infezione attiva da epatite B o C
  • Febbre inspiegabile> 38,5 ° C durante il periodo di screening o il primo giorno di somministrazione del farmaco in studio (a discrezione dello sperimentatore, se la febbre è considerata correlata alla neoplasia del soggetto può essere arruolato).
• Soggetti con coinvolgimento noto e attivo del sistema nervoso centrale (SNC) (radiografico o citologico) allo Screening; i soggetti con storia di coinvolgimento del SNC che non presentano sintomi indicativi di malattia del SNC e che hanno avuto almeno 2 punture lombari riuscite senza evidenza citologica di leucemia possono essere inclusi dopo discussione e approvazione del Medical Monitor. (La valutazione del liquido cerebrospinale è richiesta solo se vi è un sospetto clinico di coinvolgimento del SNC da parte della leucemia durante lo screening in soggetti senza una storia di coinvolgimento del SNC).
• Soggetti con gravi complicazioni della leucemia con pericolo di vita immediato, come sanguinamento incontrollato, polmonite con ipossia o shock e/o coagulazione intravascolare disseminata.

• Richiede un trattamento continuo con

  • Agenti sistemici di riduzione dell'acido inclusi gli antagonisti del recettore H-2 e gli inibitori della pompa protonica
  • Substrati sensibili del CYP2C8 (come montelukast, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone) o substrati del CYP2C8 con un indice terapeutico ristretto (ad es. amiodarone, fosfenitoina, paclitaxel, penprocumone, fenitoina)