Dose-eskaleringsstudie av oral administrering av LP-108 som monoterapi og i kombinasjon med azacitidin hos pasienter med residiverende eller refraktær MDS, CMML eller AML

Inklusjonskriterier:

Et emne vil være kvalifisert for studiedeltakelse dersom emnet oppfyller følgende kriterier:

• Kvalifisert emne må ha en avansert hematologisk malignitet inkludert:

  • MDS med refraktær anemi med overskytende blaster (RAEB; subtype RAEB-1 eller RAEB-2) som definert av Verdens helseorganisasjon (WHO) 2016 reviderte kriterier og/eller MDS med høy eller svært høy risiko (risikoscore > 4,5) pr. det reviderte internasjonale prognostiske poengsystemet (IPSS-R) (Greenberg et al. 2012) som er tilbakefall eller motstandsdyktig mot tidligere terapi for MDS, eller pasienten er intolerant overfor etablert terapi som er kjent for å gi klinisk fordel for tilstanden deres etter oppfatning av Etterforsker; Eller tilbakefallende og/eller refraktære MDS-emner som etterforskerne mener ville ha nytte av arm 2.
  • Residiverende og/eller primær refraktær AML som definert av WHO 2016 reviderte kriterier; Eller eldre og/eller uegnede AML-fag i frontlinjen som etterforskerne mener ville ha nytte av arm 2.
  • CMML (med ≥ 5 % eksplosjoner i benmarg) som definert av WHO 2016 reviderte kriterier som er residiverende og/eller refraktære og som etter etterforskerens oppfatning krever behandling eller som har uttømt behandlingsalternativer som vil anses som standardbehandling .
  • Pasientens tidligere behandlinger kan inkludere andre BCL2-hemmere og andre HMA-midler for arm 2.
• Blastantall ≤ 30 × 10^9 celler/L på tidspunktet for oppstart av undersøkelsesterapi (hydroksyurea tillates å kontrollere blasttellingen før og under behandlingen).

• Pasienten må ha tilstrekkelig koagulasjon, nyre- og leverfunksjon.

  • Aktivert partiell tromboplastintid og protrombintid skal ikke overstige 1,5 × øvre normalgrense (ULN);
  • Beregnet kreatininclearance (Cr Cl) ≥ 30 ml/min ved bruk av 24-timers CrCl ELLER Cockcroft-Gault formel (ved bruk av faktisk kroppsvekt)
  • Kun Storbritannia og EU: Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 ved hjelp av modifikasjon av kosthold i nyresykdom (MDRD) ligning.
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN; bilirubin ≤ 1,5 × ULN (unntatt personer med Gilberts syndrom, som kan ha bilirubin > 1,5 × ULN, per diskusjon mellom etterforsker og medisinsk monitor).
• Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som: forkortende fraksjon på ≥ 27 % ved ekkokardiogram, eller ejeksjonsfraksjon på ≥ 50 % ved 2D-ekkokardiogram uten doppler.

Ekskluderingskriterier:

Et emne vil ikke være kvalifisert for studiedeltakelse dersom han/hun oppfyller noen av følgende kriterier.

• Personer med diagnosen promyelocytisk leukemi/retinsyrereseptor alfa (PML-RARA) eller ikke-PML-RARA omorganisert akutt promyelocytisk leukemi (APL).
• Personer som har gjennomgått hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) innen 60 dager etter den første dosen av LP-108, eller personer på immunsuppressiv terapi post-HSCT på tidspunktet for screening, eller med klinisk signifikant graft-versus-host disease (GVHD) . (Forsøkspersoner i tilbakefall etter allogen transplantasjon må være fri for kalsineurinhemmere i minst 4 uker. Bruk av topikale steroider og/eller inntil 20 mg/dag prednison eller tilsvarende systemiske steroider for pågående GVHD er tillatt).

• Pasienten har mottatt noen av følgende terapier innen 14 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av studiemedikamentet, eller har ikke kommet seg til ≤ grad 1 klinisk signifikant(e) bivirkning(er) av forrige terapi:

  • Eventuell kreftbehandling inkludert kjemoterapi, hormonbehandling, biologisk eller immunterapi, målrettede småmolekylære midler, etc. (kortikosteroidbehandling < 20 mg/dag prednisonekvivalent i < 14 dager ved studiebehandlingstidspunktet og hydroksyurea cytoreduksjonsterapi i henhold til institusjonelle retningslinjer for behandle sykdomsassosierte symptomer er tillatt).
  • Enhver undersøkelsesterapi.
  • Det kreves en utvaskingsperiode på 28 dager for forsøksperson som har hatt tidligere CAR-T-behandling hvis det ikke er tegn på cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) eller andre uønskede hendelser relatert til CAR-T-behandlingen per diskusjon med Medical Monitor.

• Forsøkspersonen har mottatt følgende medisiner eller terapier innen 7 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av studiemedikamentet:

  • Cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A4) sterke hemmere (se vedlegg 10 for sterke CYP3A4-hemmere). I fase 1b av denne studien vil kriteriet vedrørende sterke CYP3A4-hemmere fjernes ved endring av studien når fase 1b skal startes. Endringen vil inkludere anbefalinger om samtidig dosering av LP-108 og sterke CYP3A4-hemmere som azol-antifungale midler, PK-overvåking for de første ukene i studien, samt tettere sikkerhetsovervåking for forsøkspersoner.
  • Sterke CYP3A4-induktorer som rifampin, karbamazepin, fenytoin og johannesurt.
  • Hemmere av P-glykoprotein (P-gp) og brystkreftresistensprotein (BCRP) (se vedlegg 11 for Pgp- og BCRP-hemmere).
  • Immunsuppressive legemidler (tilsvarer >10mg prednison) for underliggende autoimmune eller revmatologiske tilstander.
  • Alle statiner da de kunne hemme bilirubinopptakstransportøren OATP1B1 og OATP1B3 (utvaskingsperioden skal alltid være 5 halveringstider) (se vedlegg 11)
• Personen har baseline-forlengelse av korrigert QTc > 480 ms (beregnet i henhold til Fridericias formel [QTc = QT/RR (1/3)].

• Emnet har en historie med andre maligniteter enn den kvalifiserte hematologiske maligniteten i løpet av det siste 1 året før studiestart, med unntak av:

  • Person med brystkreft eller prostatakreft på endokrin terapi med stabil sykdom.
  • Tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen;
  • Basalcellekarsinom i huden eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden;
  • Tidligere malignitet begrenset og kirurgisk reseksjonert (eller behandlet med andre

• Forsøkspersonen viser bevis på andre klinisk signifikante ukontrollerte tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til:

  • Ukontrollert systemisk infeksjon (bakteriell, sopp, viral)
  • Kjent aktivt eller dårlig kontrollert humant immunsviktvirus eller aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon
  • Uforklarlig feber > 38,5 °C i løpet av screeningsperioden eller på deres første dag med studielegemiddeladministrering (etter etterforskerens skjønn, hvis feberen anses å være relatert til forsøkspersonens malignitet, kan det registreres).
• Personer med kjent og aktiv involvering av sentralnervesystemet (CNS) (radiografisk eller cytologisk) ved screening; Personer med historie med CNS-involvering som ikke har symptomer som tyder på CNS-sykdom og som har hatt minst 2 vellykkede lumbale punkteringer uten cytologiske tegn på leukemi, kan inkluderes etter diskusjon og godkjenning av Medical Monitor. (Evaluering av cerebrospinalvæske er kun nødvendig hvis det er en klinisk mistanke om CNS-involvering ved leukemi under screening hos personer uten en historie med CNS-involvering).
• Personer med umiddelbar livstruende, alvorlige komplikasjoner av leukemi som ukontrollert blødning, lungebetennelse med hypoksi eller sjokk, og/eller disseminert intravaskulær koagulasjon.

• Krever løpende behandling med

  • Systemiske syreduserende midler inkludert H-2-reseptorantagonister og protonpumpehemmere
  • Sensitive CYP2C8-substrater (som montelukast, pioglitazon, repaglinid, rosiglitazon) eller CYP2C8-substrater med en smal terapeutisk indeks (f.eks. amiodaron, fosfenytoin, paklitaksel, penprocumon, fenytoin)