Annoskorotustutkimus LP-108:n oraalisesta antamisesta monoterapiana ja yhdessä atsasitidiinin kanssa potilailla, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen MDS, CMML tai AML

Sisällyttämiskriteerit:

Aine on oikeutettu opintoihin, jos aine täyttää seuraavat kriteerit:

• Tukikelpoisella koehenkilöllä on oltava pitkälle edennyt hematologinen pahanlaatuinen kasvain, mukaan lukien:

  • MDS, johon liittyy ylimääräisiä blasteja (RAEB; alatyyppi RAEB-1 tai RAEB-2) Maailman terveysjärjestön (WHO) 2016 tarkistettujen kriteerien mukaan ja/tai MDS, jolla on korkea tai erittäin korkea riski (riskipisteet > 4,5) per Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (Greenberg et al. 2012), joka on uusiutunut tai kestänyt aiempaa MDS-hoitoa, tai henkilö ei siedä vakiintunutta hoitoa, jonka tiedetään tarjoavan kliinistä hyötyä hänen tilalleen. Tutkija; Tai uusiutuneita ja/tai refraktaarisia MDS-potilaita, joiden tutkijoiden mielestä käsistä 2 olisi hyötyä.
  • Relapsoitunut ja/tai primaarinen tulenkestävä AML WHO:n vuoden 2016 tarkistettujen kriteerien mukaisesti; Tai etulinjan vanhemmat ja/tai sopimattomat AML-potilaat, joiden tutkijoiden mielestä Arm 2 hyötyisi.
  • CMML (jossa ≥ 5 % blasteja luuytimessä) WHO 2016:n tarkistettujen kriteerien mukaan, joka on uusiutunut ja/tai refraktaarinen ja joka tutkijan mielestä vaatii hoitoa tai joka on käyttänyt loppuun hoitovaihtoehdot, joita voitaisiin pitää tavanomaisena hoidona. .
  • Kohteen aikaisemmat hoidot voivat sisältää muita BCL2-estäjiä ja muita HMA-aineita käsivarteen 2.
• Blastien määrä ≤ 30 × 10^9 solua/l tutkittavan hoidon aloitushetkellä (hydroksiurean annetaan hallita blastien määrää ennen hoidon aloittamista ja sen aikana).

• Potilaalla on oltava riittävä hyytymiskyky, munuaisten ja maksan toiminta.

  • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ja protrombiiniaika eivät saa ylittää 1,5 kertaa normaalin ylärajaa (ULN);
  • Laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cr Cl) ≥ 30 ml/min käyttämällä 24 tunnin CrCl TAI Cockcroft-Gault -kaavaa (todellista ruumiinpainoa käyttäen)
  • Vain Iso-Britannia ja EU: Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 käyttämällä ruokavalion modifikaatiota munuaissairaudessa (MDRD) -yhtälössä.
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN; bilirubiini ≤ 1,5 × ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joiden bilirubiini saattaa olla > 1,5 × ULN, tutkijan ja lääkärin välisen keskustelun mukaan).
• Riittävä sydämen toiminta määritellään seuraavasti: lyhenevä fraktio ≥ 27 % kaikukuvauksessa tai ejektiofraktio ≥ 50 % 2D-kaikukardiogrammissa ilman Doppleria.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilö ei ole oikeutettu tutkimukseen, jos hän täyttää jonkin seuraavista kriteereistä.

• Potilaat, joilla on diagnosoitu promyelosyyttinen leukemia/retinoiinihapporeseptori alfa (PML-RARA) tai ei-PML-RARA uudelleenjärjestynyt akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL).
• Potilaat, joille on tehty hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) 60 päivän kuluessa ensimmäisestä LP-108-annoksesta, tai potilaat, jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa HSCT:n jälkeen seulonnan aikana tai joilla on kliinisesti merkittävä käänteishyljintäsairaus (GVHD) . (Allogeenisen transplantaation jälkeen uusiutuvien potilaiden on oltava poissa kalsineuriinin estäjistä vähintään 4 viikon ajan. Paikallisten steroidien ja/tai enintään 20 mg/vrk prednisonin tai vastaavien systeemisten steroidien käyttö jatkuvassa GVHD:ssä on sallittua).

• Koehenkilö on saanut mitä tahansa seuraavista hoidoista 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, tai hän ei ole toipunut ≤ 1. asteen kliinisesti merkitseviin haittavaikutuksiin edellisestä hoidosta:

  • Mikä tahansa syövän vastainen hoito, mukaan lukien kemoterapia, hormonihoito, biologinen tai immunoterapia, kohdistetut pienimolekyyliset aineet jne. (kortikosteroidihoito < 20 mg/vrk prednisonia ekvivalentti < 14 päivän ajan tutkimushoidon aikana ja hydroksiurea sytoreduktiohoito laitosten ohjeiden mukaisesti sairauteen liittyvien oireiden hoito on sallittua).
  • Mikä tahansa tutkiva terapia.
  • Aiemmin CAR-T-hoitoa saaneilta koehenkilöiltä vaaditaan 28 päivän poistumisjakso, jos sytokiinin vapautumisoireyhtymästä (CRS) tai muista CAR-T-hoitoon liittyvistä haittatapahtumista ei ole näyttöä Medical Monitorin kanssa käytyä keskustelua kohden.

• Koehenkilö on saanut seuraavia lääkkeitä tai hoitoja 7 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

  • Sytokromi P450, perhe 3, alaperhe A (CYP3A4) vahvat estäjät (katso liite 10 vahvoista CYP3A4-estäjistä). Tämän tutkimuksen vaiheessa 1b CYP3A4:n vahvoja estäjiä koskeva kriteeri poistetaan kokeen muuttamisen yhteydessä, kun vaihe 1b aloitetaan. Muutos sisältää suosituksia LP-108:n ja vahvojen CYP3A4:n estäjien, kuten atsoli-sienilääkkeiden, samanaikaisesta annostelusta, PK-seurannasta ensimmäisten tutkimusviikkojen ajan sekä koehenkilöiden turvallisuuden tarkempaa seurantaa.
  • Vahvat CYP3A4-induktorit, kuten rifampiini, karbamatsepiini, fenytoiini ja mäkikuisma.
  • P-glykoproteiinin (P-gp) ja rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) estäjät (katso P-gp- ja BCRP-estäjät liitteestä 11).
  • Immunosuppressiiviset lääkkeet (vastaa >10 mg prednisonia) autoimmuuni- tai reumatologisiin sairauksiin.
  • Kaikki statiinit, koska ne voivat estää bilirubiinin sisäänoton kuljettajaa OATP1B1 ja OATP1B3 (pesujakson tulisi aina olla 5 puoliintumisaikaa) (katso liite 11)
• Koehenkilöllä on korjatun QTc:n perusajan pidentyminen > 480 ms (laskettu Friderician kaavan [QTc = QT/RR (1/3)] mukaan.

• Tutkittavalla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin kelvollinen hematologinen pahanlaatuisuus viimeisen 1 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa, lukuun ottamatta:

  • Potilas, jolla on rintasyöpä tai vatsasyöpä ja joka saa stabiilin sairauden endokriinistä hoitoa.
  • Riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma;
  • Ihon tyvisolusyöpä tai paikallinen ihon okasolusyöpä;
  • Aiempi pahanlaatuinen kasvain on rajoitettu ja leikattu kirurgisesti (tai hoidettu muilla

• Tutkittavalla on todisteita muista kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista tiloista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

  • Hallitsematon systeeminen infektio (bakteeri-, sieni-, virus-)
  • Tunnettu aktiivinen tai huonosti hallinnassa oleva ihmisen immuunikatovirus tai aktiivinen hepatiitti B tai C -infektio
  • Selittämätön kuume > 38,5 °C seulontajakson aikana tai tutkimuslääkkeen ensimmäisenä antopäivänä (tutkijan harkinnan mukaan, jos kuumeen katsotaan liittyvän koehenkilön pahanlaatuiseen kasvaimeen).
• Koehenkilöt, joilla tiedetään olevan aktiivinen keskushermosto (CNS) (radiografinen tai sytologinen) seulonnassa; potilaat, joilla on ollut keskushermostohäiriöitä, joilla ei ole keskushermostosairauteen viittaavia oireita ja jotka ovat saaneet vähintään 2 onnistunutta lannepunktiota ilman sytologisia todisteita leukemiasta, voidaan ottaa mukaan keskustelun ja Medical Monitorin hyväksynnän jälkeen. (Aivo-selkäydinnesteen arviointi vaaditaan vain, jos on kliininen epäily leukemian keskushermostovaikutuksesta seulonnan aikana henkilöillä, joilla ei ole aiemmin ollut keskushermoston vaikutusta).
• Potilaat, joilla on välitön hengenvaarallinen leukemian vakavia komplikaatioita, kuten hallitsematon verenvuoto, keuhkokuume, johon liittyy hypoksia tai sokki, ja/tai disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio.

• Vaatii jatkuvaa hoitoa

  • Systeemiset happoa vähentävät aineet, mukaan lukien H-2-reseptorin antagonistit ja protonipumpun estäjät
  • Herkät CYP2C8-substraatit (kuten montelukasti, pioglitatsoni, repaglinidi, rosiglitatsoni) tai CYP2C8-substraatit, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (esim. amiodaroni, fosfenytoiini, paklitakseli, penprokumoni, fenytoiini)