Estudo de escalonamento de dose da administração oral de LP-108 como monoterapia e em combinação com azacitidina em pacientes com SMD recidivante ou refratária, CMML ou AML

Critério de inclusão:

Um sujeito será elegível para participação no estudo se o sujeito atender aos seguintes critérios:

• O indivíduo elegível deve ter uma malignidade hematológica avançada, incluindo:

  • SMD com anemia refratária com excesso de blastos (RAEB; subtipo RAEB-1 ou RAEB-2) conforme definido pelos critérios revisados ​​de 2016 da Organização Mundial da Saúde (OMS) e/ou SMD com risco alto ou muito alto (pontuação de risco > 4,5) por o Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico Revisado (IPSS-R) (Greenberg et al. 2012) que é recidivante ou refratário à terapia anterior para MDS, ou o sujeito é intolerante à terapia estabelecida conhecida por fornecer benefício clínico para sua condição na opinião do Investigador; Ou indivíduos com MDS recidivantes e/ou refratários nos quais os investigadores acreditam que se beneficiariam do braço 2.
  • LMA recidivante e/ou refratária primária, conforme definido pelos critérios revisados ​​de 2016 da OMS; Ou sujeitos AML mais velhos e/ou inaptos na linha de frente em quem os investigadores acham que se beneficiariam do braço 2.
  • CMML (com ≥ 5% de blastos na medula óssea) conforme definido pelos critérios revisados ​​da OMS em 2016 que é recidivante e/ou refratário e que, na opinião do investigador, requer tratamento ou que esgotou as opções de tratamento que seriam consideradas padrão de atendimento .
  • As terapias anteriores do sujeito podem incluir outros inibidores de BCL2 e outros agentes HMA para o Braço 2.
• Contagem de blastos ≤ 30 × 10^9 células/L no momento do início da terapia experimental (a hidroxiureia pode controlar a contagem de blastos antes e durante a terapia).

• O sujeito deve ter coagulação adequada, função renal e hepática.

  • tempo de tromboplastina parcial ativada e tempo de protrombina não deve exceder 1,5 × o limite superior do normal (LSN);
  • Depuração de creatinina calculada (ClCr) ≥ 30 mL/min usando CrCl de 24 horas OU fórmula de Cockcroft-Gault (usando o peso corporal real)
  • Somente Reino Unido e UE: taxa de filtração glomerular estimada (TFG) ≥ 30 mL/min/1,73m2 usando a modificação da equação da dieta na doença renal (MDRD).
  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × LSN; bilirrubina ≤ 1,5 × LSN (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina > 1,5 × LSN, por discussão entre o Investigador e o Monitor Médico).
• Função cardíaca adequada definida como: fração de encurtamento ≥ 27% ao ecocardiograma, ou fração de ejeção ≥ 50% ao ecocardiograma 2D sem Doppler.

Critério de exclusão:

Um sujeito não será elegível para participação no estudo se atender a qualquer um dos seguintes critérios.

• Indivíduos com diagnóstico de leucemia promielocítica/receptor de ácido retinóico alfa (PML-RARA) ou leucemia promielocítica aguda não-PML-RARA rearranjada (APL).
• Indivíduos que foram submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) dentro de 60 dias após a primeira dose de LP-108, ou indivíduos em terapia imunossupressora pós-HSCT no momento da triagem, ou com doença do enxerto contra o hospedeiro clinicamente significativa (GVHD) . (Indivíduos em recidiva após transplante alogênico devem estar sem inibidores de calcineurina por pelo menos 4 semanas. É permitido o uso de esteroides tópicos e/ou até 20 mg/dia de prednisona ou esteroides sistêmicos equivalentes para DECH em curso).

• O sujeito recebeu qualquer uma das seguintes terapias dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou não se recuperou para ≤ Grau 1 efeito(s) adverso(s) clinicamente significativo(s) da terapia anterior:

  • Qualquer terapia anticancerígena, incluindo quimioterapia, terapia hormonal, biológica ou imunoterapia, agentes de moléculas pequenas direcionados, etc. (terapia com corticosteroide < 20 mg/dia equivalente a prednisona por < 14 dias no momento do tratamento do estudo e terapia de citorredução com hidroxiureia de acordo com as diretrizes institucionais para tratar os sintomas associados à doença são permitidos).
  • Qualquer terapia experimental.
  • Há um período de washout de 28 dias necessário para o sujeito que teve tratamento CAR-T anterior se não houver evidência de síndrome de liberação de citocinas (CRS) ou outros eventos adversos relacionados ao tratamento CAR-T por discussão com o Monitor Médico.

• O sujeito recebeu os seguintes medicamentos ou terapias dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do medicamento do estudo:

  • Inibidores potentes do citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A4) (ver Apêndice 10 para inibidores potentes do CYP3A4). Na Fase 1b deste ensaio, o critério referente aos inibidores fortes do CYP3A4 será removido no momento da alteração do ensaio quando a Fase 1b for iniciada. A alteração incluirá recomendações sobre a dosagem concomitante de LP-108 e fortes inibidores de CYP3A4, como agentes antifúngicos azólicos, monitoramento farmacocinético para as semanas iniciais do estudo, bem como monitoramento mais rigoroso da segurança dos indivíduos.
  • Indutores fortes do CYP3A4, como rifampicina, carbamazepina, fenitoína e erva de São João.
  • Inibidores da glicoproteína P (P-gp) e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP) (consulte o Apêndice 11 para inibidores da gp P e BCRP).
  • Drogas imunossupressoras (equivalentes a >10 mg de prednisona) para condições autoimunes ou reumatológicas subjacentes.
  • Todas as estatinas, pois podem inibir o transportador de captação de bilirrubina OATP1B1 e OATP1B3 (o período de eliminação deve ser sempre de 5 meias-vidas) (consulte o Apêndice 11)
• O indivíduo tem prolongamento basal do QTc corrigido > 480 ms (calculado pela fórmula de Fridericia [QTc = QT/RR (1/3)].

• O sujeito tem um histórico de outras malignidades além da malignidade hematológica elegível no último 1 ano antes da entrada no estudo, com exceção de:

  • Indivíduo com câncer de mama ou câncer de próstata em terapia endócrina com doença estável.
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero;
  • Carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular localizado da pele;
  • Malignidade anterior confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outros

• O sujeito exibe evidências de outras condições não controladas clinicamente significativas, incluindo, mas não se limitando a:

  • Infecção sistêmica descontrolada (bacteriana, fúngica, viral)
  • Vírus da imunodeficiência humana ativo ou mal controlado ou infecção ativa por hepatite B ou C
  • Febre inexplicável > 38,5 °C durante o período de triagem ou no primeiro dia de administração do medicamento do estudo (a critério do investigador, se a febre for considerada relacionada à malignidade do sujeito, pode ser incluída).
• Indivíduos com envolvimento conhecido e ativo do sistema nervoso central (SNC) (radiográfico ou citológico) na Triagem; indivíduos com histórico de envolvimento do SNC que não apresentam sintomas sugestivos de doença do SNC e tiveram pelo menos 2 punções lombares bem-sucedidas sem evidência citológica de leucemia podem ser incluídos após discussão e aprovação do Monitor Médico. (A avaliação do líquido cefalorraquidiano só é necessária se houver suspeita clínica de envolvimento do SNC por leucemia durante a triagem em indivíduos sem histórico de envolvimento do SNC).
• Indivíduos com complicações graves de leucemia com risco de vida imediato, como sangramento descontrolado, pneumonia com hipóxia ou choque e/ou coagulação intravascular disseminada.

• Requer tratamento contínuo com

  • Agentes redutores de ácido sistêmico, incluindo antagonistas dos receptores H-2 e inibidores da bomba de prótons
  • Substratos sensíveis do CYP2C8 (como montelucaste, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona) ou substratos do CYP2C8 com um índice terapêutico estreito (por exemplo, amiodarona, fosfenitoína, paclitaxel, penprocumon, fenitoína)