Dosis-escalatiestudie van orale toediening van LP-108 als monotherapie en in combinatie met azacitidine bij patiënten met gerecidiveerde of refractaire MDS, CMML of AML

Inclusiecriteria:

Een vak komt in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als het vak aan de volgende criteria voldoet:

• In aanmerking komende proefpersoon moet een gevorderde hematologische maligniteit hebben, waaronder:

  • MDS met refractaire anemie met overtollige blasten (RAEB; subtype RAEB-1 of RAEB-2) zoals gedefinieerd door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 2016 herziene criteria en/of MDS met hoog of zeer hoog risico (risicoscore > 4,5) per het Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (Greenberg et al. 2012) die recidiverend of ongevoelig is voor eerdere therapie voor MDS, of de proefpersoon intolerant is voor gevestigde therapie waarvan bekend is dat deze naar de mening van de Onderzoeker; Of recidiverende en/of refractaire MDS-proefpersonen bij wie de onderzoekers denken dat ze baat zouden hebben bij arm 2.
  • Recidiverende en/of primaire refractaire AML zoals gedefinieerd door de herziene criteria van de WHO 2016; Of oudere en/of ongeschikte AML-proefpersonen in de frontlinie van wie de onderzoekers denken dat ze baat zouden hebben bij Arm 2.
  • CMML (met ≥ 5% blasten in het beenmerg) zoals gedefinieerd door de herziene criteria van de WHO uit 2016 die recidiverend en/of refractair is en die, naar de mening van de onderzoeker, behandeling vereist of die behandelingsopties heeft uitgeput die als standaardzorg zouden worden beschouwd .
  • De eerdere therapieën van de patiënt kunnen andere BCL2-remmers en andere HMA-middelen voor Arm 2 omvatten.
• Aantal blasten ≤ 30 × 10^9 cellen/l op het moment dat de onderzoekstherapie wordt gestart (hydroxyurea mag het aantal blasten vóór en tijdens de therapie regelen).

• De proefpersoon moet een adequate stollings-, nier- en leverfunctie hebben.

  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd en protrombinetijd mogen niet hoger zijn dan 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN);
  • Berekende creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min met behulp van 24-uurs CrCl OF Cockcroft-Gault-formule (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht)
  • Alleen VK en EU: geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 met behulp van de vergelijking van de wijziging van het dieet bij nierziekte (MDRD).
  • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 ×ULN; bilirubine ≤ 1,5 × ULN (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert, die mogelijk een bilirubine > 1,5 × ULN hebben, per overleg tussen de onderzoeker en de medische monitor).
• Adequate hartfunctie gedefinieerd als: verkortingsfractie van ≥ 27% op echocardiogram, of ejectiefractie van ≥ 50% op 2D-echocardiogram zonder Doppler.

Uitsluitingscriteria:

Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als hij/zij aan een van de volgende criteria voldoet.

• Personen met een diagnose van promyelocytische leukemie/retinoïnezuurreceptor-alfa (PML-RARA) of niet-PML-RARA herschikten acute promyelocytische leukemie (APL).
• Proefpersonen die een hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) hebben ondergaan binnen 60 dagen na de eerste dosis LP-108, of proefpersonen op immunosuppressieve therapie post-HSCT op het moment van screening, of met klinisch significante graft-versus-hostziekte (GVHD) . (Proefpersonen met een terugval na een allogene transplantatie moeten gedurende ten minste 4 weken geen calcineurineremmers meer gebruiken. Het gebruik van lokale steroïden en/of tot 20 mg/dag prednison of gelijkwaardige systemische steroïden voor aanhoudende GVHD is toegestaan).

• Proefpersoon heeft een van de volgende therapieën ontvangen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of is niet hersteld tot ≤ Graad 1 klinisch significante bijwerking(en) van de vorige therapie:

  • Elke behandeling tegen kanker, waaronder chemotherapie, hormonale therapie, biologische of immunotherapie, gerichte kleinmoleculaire middelen, enz. (therapie met corticosteroïden < 20 mg/dag prednison-equivalent gedurende < 14 dagen op het moment van de onderzoeksbehandeling en hydroxyureumcytoreductietherapie volgens de richtlijnen van de instelling om ziektegerelateerde symptomen behandelen zijn toegestaan).
  • Elke onderzoekstherapie.
  • Er is een wash-outperiode van 28 dagen vereist voor proefpersonen die een eerdere CAR-T-behandeling hebben ondergaan als er geen bewijs is van het cytokine-afgiftesyndroom (CRS) of andere bijwerkingen gerelateerd aan de CAR-T-behandeling volgens overleg met de Medical Monitor.

• Proefpersoon heeft de volgende medicijnen of therapieën gekregen binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • Cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A4) sterke remmers (zie bijlage 10 voor sterke CYP3A4-remmers). In fase 1b van deze studie zal het criterium met betrekking tot sterke CYP3A4-remmers worden verwijderd op het moment van wijziging van de studie wanneer fase 1b moet worden gestart. De wijziging omvat aanbevelingen voor gelijktijdige dosering van LP-108 en sterke CYP3A4-remmers zoals azol-antischimmelmiddelen, PK-monitoring gedurende de eerste weken van het onderzoek, evenals nauwgezette veiligheidsmonitoring voor proefpersonen.
  • Sterke CYP3A4-inductoren zoals rifampicine, carbamazepine, fenytoïne en sint-janskruid.
  • Remmers van P-glycoproteïne (P-gp) en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) (zie bijlage 11 voor P-gp- en BCRP-remmers).
  • Immunosuppressiva (overeenkomend met> 10 mg prednison) voor onderliggende auto-immuun- of reumatologische aandoeningen.
  • Alle statines omdat ze de opname van bilirubine kunnen remmen, transporteiwitten OATP1B1 en OATP1B3 (de wash-outperiode moet altijd 5 halfwaardetijden zijn) (zie bijlage 11)
• Proefpersoon heeft basislijnverlenging van de gecorrigeerde QTc > 480 ms (berekend volgens de formule van Fridericia [QTc = QT/RR (1/3)].

• Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van andere maligniteiten anders dan de in aanmerking komende hematologische maligniteit in de afgelopen 1 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie, met uitzondering van:

  • Onderwerp met borstkanker of prostaatkanker op endocriene therapie met stabiele ziekte.
  • Adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix uteri;
  • Basaalcelcarcinoom van de huid of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid;
  • Eerdere maligniteit beperkt en chirurgisch gereseceerd (of behandeld met andere

• Proefpersoon vertoont bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en), waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Ongecontroleerde systemische infectie (bacterieel, schimmel, viraal)
  • Bekend actief of slecht gecontroleerd humaan immunodeficiëntievirus of actieve hepatitis B- of C-infectie
  • Onverklaarbare koorts > 38,5 °C tijdens de screeningperiode of op de eerste dag van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (naar goeddunken van de onderzoeker kan worden ingeschreven als de koorts verband houdt met de maligniteit van de proefpersoon).
• Proefpersonen met bekende en actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) (radiografische of cytologische) bij screening; personen met een voorgeschiedenis van CZS-betrokkenheid die geen symptomen hebben die wijzen op CZS-ziekte en die ten minste 2 succesvolle lumbale puncties hebben gehad zonder cytologisch bewijs van leukemie, kunnen worden opgenomen na bespreking en goedkeuring van de Medical Monitor. (Evaluatie van cerebrospinale vloeistof is alleen vereist als er een klinische verdenking bestaat van CZS-betrokkenheid door leukemie tijdens screening bij proefpersonen zonder een voorgeschiedenis van CZS-betrokkenheid).
• Proefpersonen met onmiddellijk levensbedreigende, ernstige complicaties van leukemie, zoals ongecontroleerde bloedingen, longontsteking met hypoxie of shock, en/of gedissemineerde intravasculaire coagulatie.

• Vereist voortdurende behandeling met

  • Systemische zuurreducerende middelen, waaronder H-2-receptorantagonisten en protonpompremmers
  • Gevoelige CYP2C8-substraten (zoals montelukast, pioglitazon, repaglinide, rosiglitazon) of CYP2C8-substraten met een smalle therapeutische breedte (bijv. amiodaron, fosfenytoïne, paclitaxel, penprocoumon, fenytoïne)