Estudio de aumento de dosis de la administración oral de LP-108 como monoterapia y en combinación con azacitidina en pacientes con SMD, CMML o LMA en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

Un sujeto será elegible para participar en el estudio si cumple con los siguientes criterios:

• El sujeto elegible debe tener una neoplasia maligna hematológica avanzada que incluya:

  • SMD con anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB; subtipo RAEB-1 o RAEB-2) según la definición de los criterios revisados ​​de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016 y/o SMD con riesgo alto o muy alto (puntuación de riesgo > 4,5) por el Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (IPSS-R) (Greenberg et al. 2012) que es recidivante o refractario a la terapia previa para MDS, o el sujeto es intolerante a la terapia establecida que se sabe que proporciona un beneficio clínico para su condición en la opinión del médico. Investigador; O sujetos con SMD en recaída y/o refractarios en los que los investigadores creen que se beneficiarían del Grupo 2.
  • LMA recidivante y/o refractaria primaria según la definición de los criterios revisados ​​de la OMS de 2016; O sujetos con LMA mayores y/o no aptos en primera línea en los que los investigadores creen que se beneficiarían del Grupo 2.
  • LMMC (con ≥ 5 % de blastos en la médula ósea) según la definición de los criterios revisados ​​de la OMS de 2016 que es recidivante y/o refractario y que, en opinión del investigador, requiere tratamiento o que ha agotado las opciones de tratamiento que se considerarían estándar de atención .
  • Las terapias previas del sujeto pueden incluir otros inhibidores de BCL2 y otros agentes HMA para el Grupo 2.
• Recuento de blastos ≤ 30 × 10^9 células/L en el momento de iniciar la terapia de investigación (se permite que la hidroxiurea controle el recuento de blastos antes y durante el tratamiento).

• El sujeto debe tener funciones adecuadas de coagulación, renal y hepática.

  • El tiempo de tromboplastina parcial activada y el tiempo de protrombina no deben exceder 1,5 veces el límite superior normal (LSN);
  • Depuración de creatinina calculada (Cr Cl) ≥ 30 ml/min utilizando CrCl de 24 horas O fórmula de Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real)
  • Solo Reino Unido y UE: tasa de filtración glomerular estimada (TFG) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 utilizando la ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD).
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × LSN; bilirrubina ≤ 1,5 × ULN (excepto sujetos con síndrome de Gilbert, que pueden tener una bilirrubina > 1,5 × ULN, según lo discutido entre el investigador y el monitor médico).
• Función cardíaca adecuada definida como: fracción de acortamiento ≥ 27% por ecocardiograma, o fracción de eyección ≥ 50% por ecocardiograma 2D sin Doppler.

Criterio de exclusión:

Un sujeto no será elegible para participar en el estudio si cumple con alguno de los siguientes criterios.

• Sujetos con un diagnóstico de leucemia promielocítica/receptor alfa del ácido retinoico (PML-RARA) o leucemia promielocítica aguda reorganizada (APL) no PML-RARA.
• Sujetos que se hayan sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) dentro de los 60 días posteriores a la primera dosis de LP-108, o sujetos en terapia inmunosupresora posterior al HSCT en el momento de la selección, o con enfermedad de injerto contra huésped (EICH) clínicamente significativa . (Los sujetos en recaída después de un trasplante alogénico deben estar sin inhibidores de la calcineurina durante al menos 4 semanas. Se permite el uso de esteroides tópicos y/o hasta 20 mg/día de prednisona o esteroides sistémicos equivalentes para la EICH en curso).

• El sujeto ha recibido cualquiera de las siguientes terapias dentro de los 14 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio, o no se ha recuperado de ≤ Grado 1 de los efectos adversos clínicamente significativos de la terapia anterior:

  • Cualquier terapia contra el cáncer que incluya quimioterapia, terapia hormonal, terapia biológica o inmunoterapia, agentes de molécula pequeña dirigidos, etc. (terapia con corticosteroides < 20 mg/día equivalente a prednisona durante < 14 días en el momento del tratamiento del estudio y terapia de citorreducción con hidroxiurea de acuerdo con las pautas institucionales para se permite tratar los síntomas asociados a la enfermedad).
  • Cualquier terapia en investigación.
  • Se requiere un período de lavado de 28 días para los sujetos que hayan recibido un tratamiento previo con CAR-T si no hay evidencia de síndrome de liberación de citoquinas (CRS) u otros eventos adversos relacionados con el tratamiento con CAR-T por discusión con el Monitor Médico.

• El sujeto ha recibido los siguientes medicamentos o terapias dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

  • Inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A (CYP3A4) (consulte el Apéndice 10 para conocer los inhibidores potentes de CYP3A4). En la Fase 1b de este ensayo, el criterio relacionado con los inhibidores fuertes de CYP3A4 se eliminará en el momento de la modificación del ensayo cuando se inicie la Fase 1b. La enmienda incluirá recomendaciones sobre la dosificación concomitante de LP-108 e inhibidores potentes de CYP3A4, como los agentes antifúngicos azólicos, el control farmacocinético durante las semanas iniciales del estudio, así como un control más estricto de la seguridad de los sujetos.
  • Inductores potentes de CYP3A4 como rifampicina, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan.
  • Inhibidores de la glicoproteína P (P-gp) y proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) (consulte el Apéndice 11 para conocer los inhibidores de P gp y BCRP).
  • Medicamentos inmunosupresores (equivalentes a >10 mg de prednisona) para afecciones autoinmunes o reumatológicas subyacentes.
  • Todas las estatinas, ya que podrían inhibir el transportador de captación de bilirrubina OATP1B1 y OATP1B3 (el período de lavado siempre debe ser de 5 semividas) (ver Apéndice 11)
• El sujeto tiene una prolongación inicial del QTc corregido > 480 ms (calculado según la fórmula de Fridericia [QTc = QT/RR (1/3)].

• El sujeto tiene antecedentes de otras neoplasias malignas distintas de la neoplasia maligna hematológica elegible en el último año anterior al ingreso al estudio, con la excepción de:

  • Sujeto con cáncer de mama o cáncer de próstata en terapia endocrina con enfermedad estable.
  • Carcinoma in situ del cuello uterino adecuadamente tratado;
  • carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas localizado de la piel;
  • Neoplasia maligna previa confinada y extirpada quirúrgicamente (o tratada con otros

• El sujeto muestra evidencia de otra(s) condición(es) no controlada(s) clínicamente significativa(s) que incluye(n), entre otras:

  • Infección sistémica no controlada (bacteriana, fúngica, viral)
  • Virus de inmunodeficiencia humana activo o mal controlado conocido o infección activa por hepatitis B o C
  • Fiebre inexplicable > 38,5 °C durante el período de selección o en el primer día de la administración del fármaco del estudio (a discreción del investigador, si se considera que la fiebre está relacionada con la neoplasia maligna del sujeto, se puede inscribir).
• Sujetos con afectación conocida y activa del sistema nervioso central (SNC) (radiográfica o citológica) en la selección; los sujetos con antecedentes de afectación del SNC que no tengan síntomas sugestivos de enfermedad del SNC y hayan tenido al menos 2 punciones lumbares exitosas sin evidencia citológica de leucemia pueden incluirse después de la discusión y aprobación del Monitor Médico. (La evaluación del líquido cefalorraquídeo solo es necesaria si existe una sospecha clínica de afectación del SNC por leucemia durante la selección en sujetos sin antecedentes de afectación del SNC).
• Sujetos con complicaciones graves de la leucemia que amenazan la vida de inmediato, como sangrado no controlado, neumonía con hipoxia o shock, y/o coagulación intravascular diseminada.

• Requiere tratamiento continuo con

  • Agentes reductores de ácido sistémicos, incluidos los antagonistas de los receptores H-2 y los inhibidores de la bomba de protones
  • Sustratos sensibles de CYP2C8 (como montelukast, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona) o sustratos de CYP2C8 con un índice terapéutico estrecho (p. ej., amiodarona, fosfenitoína, paclitaxel, penprocumon, fenitoína)