재발성 또는 불응성 MDS, CMML 또는 AML 환자에서 단일 요법 및 아자시티딘과의 병용 요법으로 LP-108의 경구 투여에 대한 용량 증량 연구

포함 기준:

피험자가 다음 기준을 충족하는 경우 피험자는 연구 참여 자격이 있습니다.

• 적격 피험자는 다음을 포함하는 진행성 혈액 악성 종양을 가지고 있어야 합니다.

  • 세계보건기구(WHO) 2016 개정 기준에 의해 정의된 과도한 모세포를 동반한 불응성 빈혈이 있는 MDS(RAEB; 아형 RAEB-1 또는 RAEB-2) 및/또는 고위험 또는 초고위험(위험 점수 > 4.5)을 가진 MDS 개정된 국제 예후 스코어링 시스템(IPSS-R)(Greenberg et al. 2012)은 MDS에 대한 이전 요법에 대해 재발하거나 불응성이거나 대상자가 그들의 상태에 대한 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 확립된 요법에 내성이 없다고 생각합니다. 조사자; 또는 연구자가 생각하는 재발 및/또는 불응성 MDS 피험자는 Arm 2로부터 이익을 얻을 것입니다.
  • WHO 2016 개정 기준에 의해 정의된 재발성 및/또는 원발성 난치성 AML; 또는 연구자가 Arm 2로부터 이익을 얻을 것이라고 생각하는 최전선의 나이가 많고/거나 부적합한 AML 피험자.
  • WHO 2016 개정된 기준에 의해 정의된 CMML(골수에서 ≥ 5% 모세포 포함), 재발 및/또는 불응성이며, 조사자의 의견으로는 치료가 필요하거나 치료 표준으로 간주될 치료 옵션이 소진되었습니다. .
  • 피험자의 이전 요법에는 다른 BCL2 억제제 및 Arm 2에 대한 다른 HMA 제제가 포함될 수 있습니다.
• 연구 요법 시작 시 모세포 수 ≤ 30 × 10^9 세포/L(수산화요소는 치료 전과 치료 중에 모세포 수를 제어할 수 있습니다).

• 피험자는 적절한 응고, 신장 및 간 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 및 프로트롬빈 시간이 정상 상한치(ULN)의 1.5배를 초과하지 않음;
  • 24시간 CrCl 또는 Cockcroft-Gault 공식(실제 체중 사용)을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율(Cr Cl) ≥ 30mL/분
  • 영국 및 EU만 해당: 예상 사구체 여과율(GFR) ≥ 30mL/min/1.73m2 신장 질환(MDRD) 방정식에서 식이 수정을 사용합니다.
  • 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) ≤ 3.0 ×ULN; 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN(연구자와 의료 모니터 간의 논의에 따라 빌리루빈 > 1.5 × ULN을 가질 수 있는 길버트 증후군이 있는 피험자는 제외).
• 다음과 같이 정의되는 적절한 심장 기능: 심초음파에서 ≥ 27% 단축 분율 또는 도플러 없이 2D 심초음파에서 ≥ 50% 박출률.

제외 기준:

피험자는 다음 기준 중 하나를 충족하는 경우 연구 참여 자격이 없습니다.

• 전골수성 백혈병/레티노산 수용체 알파(PML-RARA) 또는 비-PML-RARA 재배열 급성 전골수성 백혈병(APL) 진단을 받은 피험자.
• LP-108의 첫 투여 후 60일 이내에 조혈모세포이식(HSCT)을 받은 피험자, 스크리닝 시점에 조혈모세포이식 후 면역억제 요법을 받고 있는 피험자, 또는 임상적으로 유의한 이식편대숙주병(GVHD)이 있는 피험자 . (동종 이식 후 재발한 피험자는 최소 4주 동안 칼시뉴린 억제제를 중단해야 합니다. 진행 중인 GVHD에 대해 국소 스테로이드 및/또는 최대 20mg/일의 프레드니손 또는 이와 동등한 전신 스테로이드의 사용이 허용됩니다.

• 피험자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 14일 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 것) 이내에 다음 요법 중 하나를 받았거나 이전 요법의 임상적으로 유의미한 부작용(들)이 1등급 이하로 회복되지 않았습니다.

  • 화학 요법, 호르몬 요법, 생물학적 또는 면역 요법, 표적 소분자 제제 등을 포함한 모든 항암 요법 질병 관련 증상 치료는 허용됨).
  • 모든 연구 요법.
  • 사이토카인 방출 증후군(CRS) 또는 의료 모니터와의 논의에 따라 CAR-T 치료와 관련된 기타 부작용의 증거가 없는 경우 사전 CAR-T 치료를 받은 피험자에게는 28일 휴약 기간이 필요합니다.

• 피험자는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 또는 5 반감기(둘 중 더 짧은 것) 이내에 다음 약물 또는 요법을 받았습니다:

  • Cytochrome P450, family 3, subfamily A(CYP3A4) 강력한 억제제(강력한 CYP3A4 억제제에 대해서는 부록 10 참조). 이번 임상 1b상에서 CYP3A4강력억제제에 대한 기준은 임상 1b상 개시 시점에 수정 시점에서 삭제될 예정이다. 개정안에는 LP-108과 아졸 항진균제와 같은 강력한 CYP3A4 억제제의 병용 투여, 연구 초기 몇 주 동안의 PK 모니터링, 피험자에 대한 면밀한 안전성 모니터링에 대한 권장 사항이 포함됩니다.
  • 리팜핀, 카바마제핀, 페니토인 및 세인트 존스 워트와 같은 강력한 CYP3A4 유도제.
  • P-당단백질(P-gp) 및 유방암 저항성 단백질(BCRP)의 억제제(Pgp 및 BCRP 억제제에 대해서는 부록 11 참조).
  • 기저 자가면역 또는 류마티스 질환에 대한 면역억제제(프레드니손 >10mg에 해당).
  • 모든 스타틴은 빌리루빈 흡수 수송체 OATP1B1 및 OATP1B3을 억제할 수 있으므로(휴약 기간은 항상 5 반감기여야 함)(부록 11 참조)
• 피험자는 수정된 QTc > 480ms(Fridericia 공식[QTc = QT/RR(1/3)]에 따라 계산)의 기준선 연장이 있습니다.

• 피험자는 다음을 제외하고 연구 등록 전 지난 1년 이내에 적격 혈액 악성 종양 이외의 다른 악성 종양의 병력이 있습니다.

  • 내분비 요법을 받고 있는 안정적인 질병을 가진 유방암 또는 전립선암을 앓는 피험자.
  • 적절하게 치료된 자궁경부의 상피내 암종;
  • 피부의 기저 세포 암종 또는 피부의 국소 편평 세포 암종;
  • 이전의 악성 종양이 국한되어 외과적으로 절제된 경우(또는 다른

• 피험자는 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 다른 임상적으로 유의미한 제어되지 않는 상태의 증거를 나타냅니다.

  • 통제되지 않는 전신 감염(박테리아, 진균, 바이러스)
  • 알려진 활동성 또는 잘 조절되지 않는 인간 면역결핍 바이러스 또는 활동성 B형 또는 C형 간염 감염
  • 스크리닝 기간 동안 또는 연구 약물 투여 첫날에 설명되지 않는 열 > 38.5 °C(연구자의 재량에 따라 열이 대상체의 악성 종양과 관련된 것으로 간주되는 경우 등록할 수 있음).
• 스크리닝 시 알려지고 활동적인 중추신경계(CNS) 관련(방사선 사진 또는 세포학적)이 있는 피험자; CNS 질병을 시사하는 증상이 없고 백혈병의 세포학적 증거 없이 적어도 2번의 요추 천자를 성공적으로 경험한 CNS 관련 병력이 있는 피험자는 의료 모니터의 논의 및 승인 후에 포함될 수 있습니다. (뇌척수액의 평가는 CNS 침범의 병력이 없는 피험자에서 스크리닝 동안 백혈병에 의한 CNS 침범이 임상적으로 의심되는 경우에만 필요합니다).
• 제어되지 않는 출혈, 저산소증 또는 쇼크를 동반한 폐렴 및/또는 파종성 혈관내 응고와 같은 즉각적인 생명을 위협하는 심각한 백혈병 합병증이 있는 피험자.

• 를 이용한 지속적인 치료가 필요합니다.

  • H-2 수용체 길항제 및 양성자 펌프 억제제를 포함한 전신 산 감소제
  • 민감한 CYP2C8 기질(예: 몬테루카스트, 피오글리타존, 레파글리니드, 로시글리타존) 또는 치료 지수가 좁은 CYP2C8 기질(예: 아미오다론, 포스페니토인, 파클리탁셀, 펜프로쿠몬, 페니토인)