Исследование увеличения дозы при пероральном введении LP-108 в качестве монотерапии и в комбинации с азацитидином у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным МДС, ХММЛ или ОМЛ

Критерии включения:

Субъект будет иметь право на участие в исследовании, если субъект соответствует следующим критериям:

• Подходящий субъект должен иметь прогрессирующее гематологическое злокачественное новообразование, включая:

  • МДС с рефрактерной анемией с избытком бластов (РАИБ; подтип РАИБ-1 или РАИБ-2) в соответствии с пересмотренными критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. и/или МДС с высоким или очень высоким риском (оценка риска > 4,5) на Пересмотренной международной прогностической системе оценки (IPSS-R) (Greenberg et al. 2012), у которого рецидив или рефрактерность к предшествующей терапии МДС, или субъект не переносит установленную терапию, которая, по мнению Следователь; Или субъекты с рецидивирующим и/или рефрактерным МДС, у которых, по мнению исследователей, было бы полезно использовать группу 2.
  • Рецидивирующий и/или первично-резистентный ОМЛ согласно пересмотренным критериям ВОЗ 2016 г.; Или передовые пожилые и/или непригодные субъекты ПОД, в отношении которых, по мнению следователей, выиграет рука 2.
  • ХММЛ (с ≥ 5% бластов в костном мозге) в соответствии с пересмотренными критериями ВОЗ 2016 г., рецидивирующий и/или рефрактерный, который, по мнению исследователя, требует лечения или исчерпал варианты лечения, которые можно было бы считать стандартом лечения .
  • Предыдущее лечение субъекта может включать другие ингибиторы BCL2 и другие агенты HMA для плеча 2.
• Количество бластов ≤ 30 × 10^9 клеток/л на момент начала исследуемой терапии (до и во время терапии разрешено контролировать количество бластов с помощью гидроксимочевины).

• Субъект должен иметь адекватную коагуляционную, почечную и печеночную функции.

  • Активированное частичное тромбопластиновое время и протромбиновое время не должны превышать 1,5 × верхнюю границу нормы (ВГН);
  • Расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин с использованием 24-часового CrCl ИЛИ формулы Кокрофта-Голта (с использованием фактической массы тела)
  • Только для Великобритании и ЕС: Расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 с использованием уравнения модификации диеты при почечной недостаточности (MDRD).
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 × ВГН; билирубин ≤ 1,5 × ВГН (за исключением субъектов с синдромом Жильбера, у которых может быть билирубин > 1,5 × ВГН, согласно обсуждению между исследователем и медицинским наблюдателем).
• Адекватная сердечная функция определяется как: фракция укорочения ≥ 27% по эхокардиограмме или фракция выброса ≥ 50% по 2D-эхокардиограмме без доплера.

Критерий исключения:

Субъект не будет допущен к участию в исследовании, если он/она соответствует любому из следующих критериев.

• Субъекты с диагнозом промиелоцитарный лейкоз/рецептор ретиноевой кислоты альфа (PML-RARA) или острый промиелоцитарный лейкоз (APL) с реаранжировкой без PML-RARA.
• Субъекты, перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 60 дней после первой дозы LP-108, или субъекты, получавшие иммуносупрессивную терапию после ТГСК во время скрининга, или с клинически значимой реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ) . (Субъекты с рецидивом после аллогенной трансплантации должны отказаться от ингибиторов кальциневрина в течение как минимум 4 недель. Использование местных стероидов и/или до 20 мг/день преднизолона или эквивалентных системных стероидов при продолжающейся РТПХ разрешено).

• Субъект получал любую из следующих терапий в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата или не восстановился до ≤ 1 степени клинически значимого побочного эффекта (-ов) предыдущей терапии:

  • Любая противораковая терапия, включая химиотерапию, гормональную терапию, биологическую или иммунотерапию, таргетные низкомолекулярные агенты и т. д. (кортикостероидная терапия < 20 мг/день, эквивалентная преднизолону в течение < 14 дней во время исследуемого лечения и циторедуцирующая терапия гидроксимочевиной в соответствии с институциональными рекомендациями по лечение сопутствующих заболеваний симптомов разрешено).
  • Любая экспериментальная терапия.
  • Для субъектов, ранее получавших лечение CAR-T, требуется 28-дневный период вымывания, если нет признаков синдрома высвобождения цитокинов (CRS) или других нежелательных явлений, связанных с лечением CAR-T, согласно обсуждению с Medical Monitor.

• Субъект получал следующие лекарства или терапию в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата:

  • Сильные ингибиторы цитохрома P450, семейство 3, подсемейство A (CYP3A4) (сильные ингибиторы CYP3A4 см. в Приложении 10). На этапе 1b этого исследования критерий, касающийся сильных ингибиторов CYP3A4, будет удален во время внесения поправок в исследование, когда должна быть начата фаза 1b. Поправка будет включать рекомендации по совместному дозированию LP-108 и сильных ингибиторов CYP3A4, таких как азольные противогрибковые препараты, мониторингу фармакокинетики в первые недели исследования, а также более тщательному мониторингу безопасности для субъектов.
  • Сильные индукторы CYP3A4, такие как рифампин, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный.
  • Ингибиторы P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (см. Приложение 11 для получения информации об ингибиторах P-gp и BCRP).
  • Иммунодепрессанты (эквивалентно >10 мг преднизолона) при аутоиммунных или ревматологических заболеваниях.
  • Все статины, поскольку они могут ингибировать переносчики захвата билирубина OATP1B1 и OATP1B3 (период вымывания всегда должен составлять 5 периодов полувыведения) (см. Приложение 11)
• У субъекта исходное удлинение скорректированного интервала QTc > 480 мс (рассчитано по формуле Фридериции [QTc = QT/RR (1/3)].

• Субъект имеет в анамнезе другие злокачественные новообразования, кроме подходящего гематологического злокачественного новообразования, в течение последнего 1 года до включения в исследование, за исключением:

  • Субъект с раком молочной железы или раком предстательной железы на эндокринной терапии со стабильным заболеванием.
  • Адекватно леченный in situ рак шейки матки;
  • Базально-клеточная карцинома кожи или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи;
  • Предыдущее злокачественное новообразование ограничено и хирургически резецировано (или лечено другими

• Субъект проявляет признаки другого клинически значимого неконтролируемого состояния, включая, но не ограничиваясь:

  • Неконтролируемая системная инфекция (бактериальная, грибковая, вирусная)
  • Известный активный или плохо контролируемый вирус иммунодефицита человека или активная инфекция гепатита В или С
  • Необъяснимая лихорадка > 38,5 °C в период скрининга или в первый день приема исследуемого препарата (по усмотрению исследователя, если лихорадка считается связанной со злокачественным новообразованием субъекта, может быть включен).
• Субъекты с известным и активным поражением центральной нервной системы (ЦНС) (рентгенографически или цитологически) при скрининге; субъекты с поражением ЦНС в анамнезе, у которых нет симптомов, указывающих на заболевание ЦНС, и у которых было по крайней мере 2 успешных люмбальных пункции без цитологических признаков лейкемии, могут быть включены после обсуждения и одобрения Медицинского монитора. (Оценка спинномозговой жидкости требуется только в том случае, если есть клиническое подозрение на поражение ЦНС лейкемией во время скрининга у субъектов без поражения ЦНС в анамнезе).
• Субъекты с угрожающими жизни тяжелыми осложнениями лейкемии, такими как неконтролируемое кровотечение, пневмония с гипоксией или шоком и/или диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

• Требует постоянного лечения с

  • Системные кислотоснижающие средства, включая антагонисты Н-2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы.
  • Чувствительные субстраты CYP2C8 (такие как монтелукаст, пиоглитазон, репаглинид, розиглитазон) или субстраты CYP2C8 с узким терапевтическим индексом (например, амиодарон, фосфенитоин, паклитаксел, пенпрокумон, фенитоин)