Dosiseskalationsstudie zur oralen Verabreichung von LP-108 als Monotherapie und in Kombination mit Azacitidin bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MDS, CMML oder AML

Einschlusskriterien:

Ein Proband ist für die Studienteilnahme geeignet, wenn der Proband die folgenden Kriterien erfüllt:

• Das berechtigte Subjekt muss eine fortgeschrittene hämatologische Malignität haben, einschließlich:

  • MDS mit refraktärer Anämie mit übermäßigen Blasten (RAEB; Subtyp RAEB-1 oder RAEB-2) gemäß Definition der überarbeiteten Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2016 und/oder MDS mit hohem oder sehr hohem Risiko (Risiko-Score > 4,5) pro das Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (Greenberg et al. 2012), das rezidiviert oder refraktär auf eine frühere MDS-Therapie ist, oder das Subjekt eine etablierte Therapie nicht verträgt, von der bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen für seinen Zustand bietet, nach Meinung des Ermittler; Oder Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem MDS, bei denen die Ermittler glauben, dass sie von Arm 2 profitieren würden.
  • rezidivierende und/oder primär refraktäre AML gemäß den überarbeiteten Kriterien der WHO 2016; Oder ältere und/oder ungeeignete AML-Probanden an vorderster Front, bei denen die Ermittler glauben, dass sie von Arm 2 profitieren würden.
  • CMML (mit ≥ 5 % Blasten im Knochenmark) gemäß der Definition der überarbeiteten Kriterien der WHO 2016, die rezidiviert und/oder refraktär ist und die nach Meinung des Prüfarztes behandlungsbedürftig ist oder deren Behandlungsoptionen erschöpft sind, die als Standardbehandlung gelten würden .
  • Die früheren Therapien des Probanden können andere BCL2-Inhibitoren und andere HMA-Wirkstoffe für Arm 2 umfassen.
• Blastenzahl ≤ 30 × 10^9 Zellen/l zum Zeitpunkt des Beginns der Prüftherapie (Hydroxyharnstoff darf die Blastenzahl vor und während der Therapie kontrollieren).

• Das Subjekt muss über eine ausreichende Koagulation, Nieren- und Leberfunktion verfügen.

  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit und Prothrombinzeit dürfen das 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) nicht überschreiten;
  • Berechnete Kreatinin-Clearance (Cr Cl) ≥ 30 ml/min unter Verwendung von 24-Stunden-CrCl ODER Cockcroft-Gault-Formel (unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts)
  • Nur Großbritannien und EU: Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Gleichung „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD).
  • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN; Bilirubin ≤ 1,5 × ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die möglicherweise ein Bilirubin > 1,5 × ULN haben, nach Absprache zwischen dem Prüfarzt und dem medizinischen Monitor).
• Angemessene Herzfunktion definiert als: Verkürzungsfraktion von ≥ 27 % im Echokardiogramm oder Ejektionsfraktion von ≥ 50 % im 2D-Echokardiogramm ohne Doppler.

Ausschlusskriterien:

Ein Proband ist nicht zur Studienteilnahme berechtigt, wenn er/sie eines der folgenden Kriterien erfüllt.

• Patienten mit einer Diagnose von Promyelozytenleukämie/Retinsäurerezeptor-Alpha (PML-RARA) oder nicht-PML-RARA umgelagerter akuter Promyelozytenleukämie (APL).
• Probanden, die sich innerhalb von 60 Tagen nach der ersten Dosis von LP-108 einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterzogen haben, oder Probanden, die zum Zeitpunkt des Screenings nach der HSCT eine immunsuppressive Therapie erhalten, oder mit klinisch signifikanter Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) . (Patienten mit Rückfall nach allogener Transplantation müssen für mindestens 4 Wochen ohne Calcineurin-Inhibitoren behandelt werden. Die Anwendung von topischen Steroiden und/oder bis zu 20 mg/Tag Prednison oder gleichwertigen systemischen Steroiden bei andauernder GVHD ist erlaubt).

• Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine der folgenden Therapien erhalten oder sich nicht von klinisch signifikanten Nebenwirkungen ≤ Grad 1 der vorherigen Therapie erholt:

  • Jede Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie, Biologika oder Immuntherapie, zielgerichtete niedermolekulare Wirkstoffe usw. (Kortikosteroidtherapie < 20 mg/Tag Prednisonäquivalent für < 14 Tage zum Zeitpunkt der Studienbehandlung und Hydroxyharnstoff-Zytoreduktionstherapie gemäß den institutionellen Richtlinien zu die Behandlung von krankheitsbedingten Symptomen ist erlaubt).
  • Jede Prüftherapie.
  • Für Probanden, die zuvor eine CAR-T-Behandlung erhalten haben, ist eine 28-tägige Auswaschphase erforderlich, wenn es keine Hinweise auf ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) oder andere unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der CAR-T-Behandlung gibt, die nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor vorliegen.

• Der Proband hat die folgenden Medikamente oder Therapien innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten:

  • Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A (CYP3A4) starke Inhibitoren (siehe Anhang 10 für starke CYP3A4-Inhibitoren). In Phase 1b dieser Studie wird das Kriterium bezüglich starker CYP3A4-Inhibitoren zum Zeitpunkt der Änderung der Studie entfernt, wenn Phase 1b eingeleitet werden soll. Die Änderung wird Empfehlungen zur gleichzeitigen Verabreichung von LP-108 und starken CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, zur PK-Überwachung in den ersten Studienwochen sowie zu einer engeren Sicherheitsüberwachung der Probanden enthalten.
  • Starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut.
  • Inhibitoren von P-Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) (siehe Anhang 11 für P-gp- und BCRP-Inhibitoren).
  • Immunsuppressive Medikamente (entsprechend > 10 mg Prednison) für zugrunde liegende Autoimmun- oder rheumatologische Erkrankungen.
  • Alle Statine, da sie die Bilirubin-Aufnahmetransporter OATP1B1 und OATP1B3 hemmen könnten (die Auswaschperiode sollte immer 5 Halbwertszeiten betragen) (siehe Anhang 11)
• Das Subjekt hat eine Baseline-Verlängerung des korrigierten QTc > 480 ms (berechnet nach Fridericias Formel [QTc = QT/RR (1/3)].

• Der Proband hat in den letzten 1 Jahr vor Studieneintritt eine Vorgeschichte mit anderen Malignomen als den in Frage kommenden hämatologischen Malignomen, mit Ausnahme von:

  • Subjekt mit Brustkrebs oder Prostatakrebs unter endokriner Therapie mit stabiler Erkrankung.
  • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses;
  • Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut;
  • Frühere Malignität eingegrenzt und chirurgisch reseziert (oder mit anderen behandelt

• Das Subjekt weist Anzeichen für andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände auf, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Unkontrollierte systemische Infektion (Bakterien, Pilze, Viren)
  • Bekanntes aktives oder schlecht kontrolliertes humanes Immundefizienzvirus oder aktive Hepatitis-B- oder -C-Infektion
  • Unerklärliches Fieber > 38,5 °C während des Screeningzeitraums oder am ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments (nach Ermessen des Prüfarztes, wenn das Fieber als mit der Malignität des Probanden in Zusammenhang stehend angesehen wird, kann aufgenommen werden).
• Probanden mit bekannter und aktiver Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) (röntgenologisch oder zytologisch) beim Screening; Patienten mit ZNS-Beteiligung in der Vorgeschichte, die keine Symptome aufweisen, die auf eine ZNS-Erkrankung hindeuten, und die mindestens 2 erfolgreiche Lumbalpunktionen ohne zytologischen Nachweis einer Leukämie hatten, können nach Diskussion und Genehmigung des medizinischen Monitors aufgenommen werden. (Die Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit ist nur erforderlich, wenn während des Screenings bei Personen ohne ZNS-Beteiligung in der Vorgeschichte ein klinischer Verdacht auf eine ZNS-Beteiligung durch Leukämie besteht).
• Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen, schweren Komplikationen einer Leukämie wie unkontrollierte Blutungen, Lungenentzündung mit Hypoxie oder Schock und/oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung.

• Erfordert eine laufende Behandlung mit

  • Systemische säurereduzierende Mittel, einschließlich H-2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer
  • Empfindliche CYP2C8-Substrate (z. B. Montelukast, Pioglitazon, Repaglinid, Rosiglitazon) oder CYP2C8-Substrate mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Amiodaron, Fosphenytoin, Paclitaxel, Penprocoumon, Phenytoin)