Dosis-eskaleringsundersøgelse af oral administration af LP-108 som monoterapi og i kombination med azacitidin hos patienter med recidiverende eller refraktær MDS, CMML eller AML

Inklusionskriterier:

Et emne vil være berettiget til studiedeltagelse, hvis emnet opfylder følgende kriterier:

• Kvalificeret emne skal have en avanceret hæmatologisk malignitet, herunder:

  • MDS med refraktær anæmi med overskydende blaster (RAEB; subtype RAEB-1 eller RAEB-2) som defineret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) 2016 reviderede kriterier og/eller MDS med høj eller meget høj risiko (risikoscore > 4,5) pr. det Reviderede International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (Greenberg et al. 2012), som er tilbagefaldende eller refraktær over for tidligere behandling for MDS, eller patienten er intolerant over for etableret terapi, der er kendt for at give klinisk fordel for deres tilstand efter vurderingen af Efterforsker; Eller recidiverende og/eller refraktære MDS-personer, hos hvem efterforskerne mener ville have gavn af Arm 2.
  • Recidiverende og/eller primær refraktær AML som defineret af WHO 2016 reviderede kriterier; Eller ældre og/eller uegnede AML-fag i frontlinjen, som efterforskerne mener ville have gavn af Arm 2.
  • CMML (med ≥ 5 % blaster i knoglemarv) som defineret af WHO 2016 reviderede kriterier, som er recidiverende og/eller refraktær, og som efter investigatorens mening kræver behandling, eller som har udtømt behandlingsmuligheder, der ville blive betragtet som standardbehandling .
  • Forsøgspersonens tidligere behandlinger kan omfatte andre BCL2-hæmmere og andre HMA-midler til arm 2.
• Blasttal ≤ 30 × 10^9 celler/L på tidspunktet for påbegyndelse af forsøgsbehandling (hydroxyurinstof har lov til at kontrollere blasttælling før og under behandlingen).

• Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig koagulation, nyre- og leverfunktion.

  • Aktiveret partiel tromboplastintid og protrombintid må ikke overstige 1,5 × den øvre normalgrænse (ULN);
  • Beregnet kreatininclearance (Cr Cl) ≥ 30 ml/min ved brug af 24-timers CrCl ELLER Cockcroft-Gault formel (ved brug af faktisk kropsvægt)
  • Kun Storbritannien og EU: Estimeret glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 ved hjælp af modifikation af kost i nyresygdom (MDRD) ligning.
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN; bilirubin ≤ 1,5 × ULN (undtagen forsøgspersoner med Gilberts syndrom, som kan have en bilirubin > 1,5 × ULN, pr. samtale mellem investigator og den medicinske monitor).
• Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som: afkortende fraktion på ≥ 27 % ved ekkokardiogram eller ejektionsfraktion på ≥ 50 % ved 2D ekkokardiogram uden Doppler.

Ekskluderingskriterier:

Et emne vil ikke være berettiget til studiedeltagelse, hvis han/hun opfylder et af følgende kriterier.

• Forsøgspersoner med diagnosen promyelocytisk leukæmi/retinsyrereceptor alfa (PML-RARA) eller ikke-PML-RARA omarrangeret akut promyelocytisk leukæmi (APL).
• Forsøgspersoner, der har gennemgået hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 60 dage efter den første dosis af LP-108, eller forsøgspersoner i immunsuppressiv behandling efter HSCT på tidspunktet for screening, eller med klinisk signifikant graft-versus-host-sygdom (GVHD) . (Forsøgspersoner i tilbagefald efter allogen transplantation skal være fri for calcineurinhæmmere i mindst 4 uger. Brug af topiske steroider og/eller op til 20 mg/dag prednison eller tilsvarende systemiske steroider til igangværende GVHD er tilladt).

• Forsøgspersonen har modtaget nogen af ​​følgende behandlinger inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af forsøgslægemidlet, eller er ikke kommet sig til ≤ Grad 1 klinisk signifikant(e) bivirkninger af den tidligere behandling:

  • Enhver kræftbehandling, inklusive kemoterapi, hormonbehandling, biologisk eller immunterapi, målrettede småmolekylære midler osv. (kortikosteroidbehandling < 20 mg/dag prednison ækvivalent i < 14 dage på tidspunktet for undersøgelsesbehandlingen og hydroxyurinstof cytoreduktionsterapi i henhold til institutionelle retningslinjer for behandle sygdomsrelaterede symptomer er tilladt).
  • Enhver undersøgelsesterapi.
  • Der er 28-dages udvaskningsperiode påkrævet for forsøgsperson, der har haft tidligere CAR-T-behandling, hvis der ikke er tegn på cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) eller andre uønskede hændelser relateret til CAR-T-behandlingen pr. samtale med lægemonitoren.

• Forsøgspersonen har modtaget følgende medicin eller terapier inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af forsøgslægemidlet:

  • Cytokrom P450, familie 3, underfamilie A (CYP3A4) stærke hæmmere (se bilag 10 for stærke CYP3A4 hæmmere). I fase 1b af dette forsøg vil kriteriet vedrørende stærke CYP3A4-hæmmere blive fjernet på tidspunktet for ændring af forsøget, når fase 1b skal påbegyndes. Ændringen vil omfatte anbefalinger om samtidig dosering af LP-108 og stærke CYP3A4-hæmmere såsom azol-antisvampemidler, PK-monitorering i de første uger af undersøgelsen, samt tættere sikkerhedsovervågning for forsøgspersoner.
  • Stærke CYP3A4-inducere såsom rifampin, carbamazepin, phenytoin og perikon.
  • Inhibitorer af P-glykoprotein (P-gp) og brystkræftresistensprotein (BCRP) (se bilag 11 for Pgp- og BCRP-hæmmere).
  • Immunsuppressive lægemidler (svarende til >10 mg prednison) til underliggende autoimmune eller reumatologiske tilstande.
  • Alle statiner, da de kunne hæmme bilirubinoptagelsestransportøren OATP1B1 og OATP1B3 (udvaskningsperioden bør altid være 5 halveringstider) (se bilag 11)
• Forsøgspersonen har baseline forlængelse af den korrigerede QTc > 480 ms (beregnet efter Fridericias formel [QTc = QT/RR (1/3)].

• Forsøgspersonen har en historie med andre maligne sygdomme end den kvalificerede hæmatologiske malignitet inden for det seneste 1 år forud for studiestart, med undtagelse af:

  • Person med brystkræft eller prostatacancer i endokrin behandling med stabil sygdom.
  • Tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen;
  • Basalcellekarcinom i huden eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden;
  • Tidligere malignitet indespærret og kirurgisk resekeret (eller behandlet med andre

• Forsøgspersonen udviser tegn på andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til:

  • Ukontrolleret systemisk infektion (bakteriel, svampe, viral)
  • Kendt aktiv eller dårligt kontrolleret human immundefektvirus eller aktiv hepatitis B- eller C-infektion
  • Uforklarlig feber > 38,5 °C i løbet af screeningsperioden eller på deres første dag med indgivelse af studielægemiddel (efter investigatorens skøn, hvis feberen anses for at være relateret til forsøgspersonens malignitet, kan det blive tilmeldt).
• Personer med kendt og aktiv involvering af centralnervesystemet (CNS) (radiografisk eller cytologisk) ved screening; forsøgspersoner med tidligere CNS-involvering, som ikke har nogen symptomer, der tyder på CNS-sygdom og har haft mindst 2 vellykkede lumbale punkteringer uden cytologiske tegn på leukæmi, kan inkluderes efter diskussion og godkendelse af den medicinske monitor. (Evaluering af cerebrospinalvæske er kun påkrævet, hvis der er en klinisk mistanke om CNS-involvering ved leukæmi under screening hos forsøgspersoner uden en historie med CNS-involvering).
• Personer med øjeblikkelig livstruende, alvorlige komplikationer af leukæmi såsom ukontrolleret blødning, lungebetændelse med hypoxi eller shock og/eller dissemineret intravaskulær koagulation.

• Kræver løbende behandling med

  • Systemiske syrereducerende midler, herunder H-2-receptorantagonister og protonpumpehæmmere
  • Følsomme CYP2C8-substrater (såsom montelukast, pioglitazon, repaglinid, rosiglitazon) eller CYP2C8-substrater med et smalt terapeutisk indeks (f.eks. amiodaron, fosphenytoin, paclitaxel, penprocoumon, phenytoin)