Dosökningsstudie av oral administrering av LP-108 som monoterapi och i kombination med azacitidin hos patienter med återfall eller refraktär MDS, CMML eller AML

Inklusionskriterier:

Ett ämne kommer att vara berättigat till studiedeltagande om ämnet uppfyller följande kriterier:

• Kvalificerad försöksperson måste ha en avancerad hematologisk malignitet inklusive:

  • MDS med refraktär anemi med överskott av blaster (RAEB; subtyp RAEB-1 eller RAEB-2) enligt definition av Världshälsoorganisationens (WHO) 2016 reviderade kriterier och/eller MDS med hög eller mycket hög risk (riskpoäng > 4,5) per det Reviderade International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (Greenberg et al. 2012) som är återfall eller motståndskraftigt mot tidigare terapi för MDS, eller patienten är intolerant mot etablerad terapi som är känd för att ge kliniska fördelar för deras tillstånd enligt uppfattningen av Forskare; Eller återfallande och/eller refraktära MDS-patienter hos vilka utredarna anser skulle ha nytta av arm 2.
  • Återfall och/eller primär refraktär AML enligt definitionen av WHO 2016 reviderade kriterier; Eller frontlinjen för äldre och/eller olämpliga AML-ämnen som utredarna anser skulle ha nytta av arm 2.
  • CMML (med ≥ 5 % blaster i benmärg) enligt definitionen av WHO 2016 reviderade kriterier som är återfallande och/eller refraktär och som, enligt utredarens åsikt, kräver behandling eller som har uttömt behandlingsalternativ som skulle anses vara standardvård .
  • Försökspersonens tidigare terapier kan inkludera andra BCL2-hämmare och andra HMA-medel för arm 2.
• Blastantal ≤ 30 × 10^9 celler/L vid tidpunkten för initiering av undersökningsterapi (hydroxiurea tillåts kontrollera blasträkningen före och under behandlingen).

• Personen måste ha adekvat koagulation, njur- och leverfunktion.

  • Aktiverad partiell tromboplastintid och protrombintid får inte överstiga 1,5 × den övre normalgränsen (ULN);
  • Beräknat kreatininclearance (Cr Cl) ≥ 30 ml/min med 24-timmars CrCl ELLER Cockcroft-Gault formel (med faktisk kroppsvikt)
  • Endast Storbritannien och EU: Uppskattad glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 med hjälp av modifiering av kosten i ekvationen för njursjukdom (MDRD).
  • Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 × ULN; bilirubin ≤ 1,5 × ULN (förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha ett bilirubin > 1,5 × ULN, per diskussion mellan utredaren och den medicinska monitorn).
• Adekvat hjärtfunktion definieras som: förkortningsfraktion på ≥ 27 % med ekokardiogram, eller ejektionsfraktion på ≥ 50 % med 2D-ekokardiogram utan doppler.

Exklusions kriterier:

Ett ämne kommer inte att vara berättigat till studiedeltagande om han/hon uppfyller något av följande kriterier.

• Försökspersoner med diagnosen promyelocytisk leukemi/retinsyrareceptor alfa (PML-RARA) eller icke-PML-RARA omarrangerad akut promyelocytisk leukemi (APL).
• Försökspersoner som har genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) inom 60 dagar efter den första dosen av LP-108, eller försökspersoner på immunsuppressiv terapi efter HSCT vid tidpunkten för screening, eller med kliniskt signifikant graft-versus-host-sjukdom (GVHD) . (Försökspersoner i återfall efter allogen transplantation måste vara av med kalcineurinhämmare i minst 4 veckor. Användning av topikala steroider och/eller upp till 20 mg/dag prednison eller motsvarande systemiska steroider för pågående GVHD är tillåten).

• Försökspersonen har fått någon av följande behandlingar inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studieläkemedlet, eller har inte återhämtat sig till ≤ Grad 1 kliniskt signifikanta biverkningar av den tidigare behandlingen:

  • All anticancerterapi inklusive kemoterapi, hormonell terapi, biologisk eller immunterapi, riktade småmolekylära medel etc. (kortikosteroidbehandling < 20 mg/dag prednison ekvivalent i < 14 dagar vid tidpunkten för studiebehandlingen och hydroxiurea cytoreduktionsterapi enligt institutionella riktlinjer för behandla sjukdomsrelaterade symtom är tillåtna).
  • All utredningsterapi.
  • Det krävs en 28-dagars uttvättningsperiod för försöksperson som har haft tidigare CAR-T-behandling om det inte finns några tecken på cytokinfrisättningssyndrom (CRS) eller andra biverkningar relaterade till CAR-T-behandlingen per diskussion med Medical Monitor.

• Försökspersonen har fått följande mediciner eller terapier inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studieläkemedlet:

  • Cytokrom P450, familj 3, underfamilj A (CYP3A4) starka hämmare (se bilaga 10 för starka CYP3A4-hämmare). I fas 1b av denna studie kommer kriteriet avseende starka CYP3A4-hämmare att tas bort vid tidpunkten för ändring av studien när fas 1b ska inledas. Ändringen kommer att inkludera rekommendationer om samtidig dosering av LP-108 och starka CYP3A4-hämmare såsom antimykotisk azolmedel, PK-övervakning under de första veckorna av studien, samt närmare säkerhetsövervakning för försökspersoner.
  • Starka CYP3A4-inducerare som rifampin, karbamazepin, fenytoin och johannesört.
  • Hämmare av P-glykoprotein (P-gp) och bröstcancerresistensprotein (BCRP) (se bilaga 11 för Pgp- och BCRP-hämmare).
  • Immunsuppressiva läkemedel (motsvarande >10 mg prednison) för underliggande autoimmuna eller reumatologiska tillstånd.
  • Alla statiner eftersom de skulle kunna hämma bilirubinupptagstransportören OATP1B1 och OATP1B3 (uttvättningsperioden bör alltid vara 5 halveringstider) (se bilaga 11)
• Försökspersonen har baslinjeförlängning av den korrigerade QTc > 480 ms (beräknat enligt Fridericias formel [QTc = QT/RR (1/3)].

• Försökspersonen har en historia av andra maligniteter än den kvalificerade hematologiska maligniteten under det senaste året före studiestart, med undantag av:

  • Person med bröstcancer eller prostatacancer på endokrin terapi med stabil sjukdom.
  • Tillräckligt behandlad in situ karcinom i livmoderhalsen;
  • Basalcellscancer i huden eller lokaliserat skivepitelcancer i huden;
  • Tidigare malignitet instängd och kirurgiskt resekerad (eller behandlad med andra

• Försökspersonen uppvisar bevis på andra kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd inklusive, men inte begränsat till:

  • Okontrollerad systemisk infektion (bakteriell, svamp, viral)
  • Känt aktivt eller dåligt kontrollerat humant immunbristvirus eller aktiv hepatit B- eller C-infektion
  • Oförklarlig feber > 38,5 °C under screeningperioden eller på deras första dag av studieläkemedelsadministrering (efter utredarens bedömning, om febern anses relaterad till patientens malignitet kan inskrivas).
• Försökspersoner med känd och aktiv involvering av centrala nervsystemet (CNS) (röntgen eller cytologisk) vid screening; försökspersoner med tidigare CNS-engagemang som inte har några symtom som tyder på CNS-sjukdom och som har haft minst 2 framgångsrika lumbalpunkteringar utan cytologiska tecken på leukemi kan inkluderas efter diskussion och godkännande av Medical Monitor. (Utvärdering av cerebrospinalvätska krävs endast om det finns en klinisk misstanke om CNS-inblandning av leukemi under screening hos försökspersoner utan en historia av CNS-engagemang).
• Patienter med omedelbart livshotande, allvarliga komplikationer av leukemi såsom okontrollerad blödning, lunginflammation med hypoxi eller chock och/eller spridd intravaskulär koagulation.

• Kräver löpande behandling med

  • Systemiska syrareducerande medel inklusive H-2-receptorantagonister och protonpumpshämmare
  • Känsliga CYP2C8-substrat (som montelukast, pioglitazon, repaglinid, rosiglitazon) eller CYP2C8-substrat med ett smalt terapeutiskt index (t.ex. amiodaron, fosfenytoin, paklitaxel, penprocumon, fenytoin)