Badanie eskalacji dawki doustnego podawania LP-108 w monoterapii iw skojarzeniu z azacytydyną u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie MDS, CMML lub AML

Kryteria przyjęcia:

Przedmiot będzie kwalifikował się do udziału w badaniu, jeśli spełni następujące kryteria:

• Kwalifikujący się uczestnik musi mieć zaawansowany nowotwór hematologiczny, w tym:

  • MDS z niedokrwistością oporną na leczenie z nadmiarem blastów (RAEB; podtyp RAEB-1 lub RAEB-2) zgodnie z kryteriami zmienionymi przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) z 2016 r. i/lub MDS z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem (wskaźnik ryzyka > 4,5) na Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (Greenberg i wsp. 2012), w przypadku nawrotu lub oporności na wcześniejsze leczenie MDS lub pacjent nie toleruje ustalonej terapii, o której wiadomo, że przynosi korzyści kliniczne w jego stanie w opinii Badacz; Lub osoby z nawracającym i/lub opornym na leczenie MDS, u których badacze uważają, że skorzystaliby na grupie 2.
  • nawrotowa i/lub pierwotna oporna na leczenie AML zgodnie z kryteriami poprawionymi przez WHO z 2016 r.; Lub osób starszych i/lub niezdolnych do AML pierwszej linii, w przypadku których Badacze odnieśliby korzyści z Grupy 2.
  • CMML (z ≥ 5% blastów w szpiku kostnym) zgodnie z kryteriami poprawionymi przez WHO 2016, która ma charakter nawracający i/lub oporny i która w opinii badacza wymaga leczenia lub wyczerpała opcje leczenia, które można by uznać za leczenie standardowe .
  • Wcześniejsze terapie podmiotu mogą obejmować inne inhibitory BCL2 i inne środki HMA dla ramienia 2.
• Liczba blastów ≤ 30 × 10^9 komórek/l w momencie rozpoczynania terapii eksperymentalnej (hydroksymocznik może kontrolować liczbę blastów przed iw trakcie terapii).

• Podmiot musi mieć odpowiednią koagulację, czynność nerek i wątroby.

  • Aktywowany czas częściowej tromboplastyny ​​​​i czas protrombinowy nie powinien przekraczać 1,5 × górnej granicy normy (GGN);
  • Obliczony klirens kreatyniny (Cr Cl) ≥ 30 ml/min przy użyciu 24-godzinnego CrCl LUB wzoru Cockcrofta-Gaulta (na podstawie rzeczywistej masy ciała)
  • Tylko Wielka Brytania i UE: Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 za pomocą równania modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD).
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 × GGN; bilirubina ≤ 1,5 × GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina może być > 1,5 × GGN, zgodnie z ustaleniami między Badaczem a Monitorem Medycznym).
• Prawidłowa czynność serca zdefiniowana jako: frakcja skrócenia ≥ 27% w badaniu echokardiograficznym lub frakcja wyrzutowa ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym 2D bez badania Dopplera.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnik nie będzie kwalifikował się do udziału w badaniu, jeśli spełni którekolwiek z poniższych kryteriów.

• Osoby z rozpoznaniem białaczki promielocytowej/receptora kwasu retinowego alfa (PML-RARA) lub ostrej białaczki promielocytowej (APL) z rearanżacją innej niż PML-RARA.
• Pacjenci, którzy przeszli przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w ciągu 60 dni od pierwszej dawki LP-108 lub pacjenci poddawani terapii immunosupresyjnej po HSCT w czasie badania przesiewowego lub z klinicznie istotną chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) . (Osoby z nawrotem choroby po przeszczepie allogenicznym muszą odstawić inhibitory kalcyneuryny przez co najmniej 4 tygodnie. Dozwolone jest stosowanie miejscowych steroidów i/lub prednizonu w dawce do 20 mg/dobę lub równoważnych steroidów ogólnoustrojowych w trwającej GVHD).

• Uczestnik otrzymał jedną z następujących terapii w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego leku lub nie powrócił do klinicznie istotnego działania niepożądanego ≤ 1. stopnia poprzedniej terapii:

  • Jakakolwiek terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia, terapia hormonalna, biologia lub immunoterapia, ukierunkowane środki drobnocząsteczkowe itp. (terapia kortykosteroidami < 20 mg/dobę równoważna prednizonowi przez < 14 dni w czasie leczenia w ramach badania i terapia cytoredukcją hydroksymocznikiem zgodnie z wytycznymi instytucji dotyczącymi dozwolone jest leczenie objawów związanych z chorobą).
  • Dowolna terapia eksperymentalna.
  • W przypadku pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni CAR-T, wymagany jest 28-dniowy okres wymywania, jeśli nie ma dowodów na zespół uwalniania cytokin (CRS) lub inne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem CAR-T zgodnie z omówieniem z monitorem medycznym.

• Uczestnik otrzymał następujące leki lub terapie w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego leku:

  • Silne inhibitory cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A (CYP3A4) (patrz Dodatek 10, aby zapoznać się z silnymi inhibitorami CYP3A4). W fazie 1b tego badania kryterium dotyczące silnych inhibitorów CYP3A4 zostanie usunięte w momencie zmiany badania, kiedy faza 1b ma się rozpocząć. Poprawka będzie zawierać zalecenia dotyczące jednoczesnego dawkowania LP-108 i silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak azolowe leki przeciwgrzybicze, monitorowania farmakokinetyki przez pierwsze tygodnie badania, a także dokładniejszego monitorowania bezpieczeństwa uczestników.
  • Silne induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca.
  • Inhibitory glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP) (patrz Załącznik 11 dla inhibitorów P gp i BCRP).
  • Leki immunosupresyjne (co odpowiada >10 mg prednizonu) stosowane w chorobach autoimmunologicznych lub reumatologicznych.
  • Wszystkie statyny, ponieważ mogą hamować transportery wychwytu bilirubiny OATP1B1 i OATP1B3 (okres wypłukiwania powinien zawsze wynosić 5 okresów półtrwania) (patrz Załącznik 11)
• Pacjent ma wyjściowe wydłużenie skorygowanego odstępu QTc > 480 ms (obliczone według wzoru Fridericii [QTc = QT/RR (1/3)].

• Uczestnik ma historię innych nowotworów złośliwych innych niż kwalifikujący się nowotwór hematologiczny w ciągu ostatniego 1 roku przed włączeniem do badania, z wyjątkiem:

  • Pacjent z rakiem piersi lub rakiem prostaty w trakcie terapii hormonalnej ze stabilną chorobą.
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ;
  • Rak podstawnokomórkowy skóry lub zlokalizowany rak płaskonabłonkowy skóry;
  • Poprzednia choroba nowotworowa ograniczona i usunięta chirurgicznie (lub leczona innymi metodami).

• Uczestnik wykazuje objawy innych klinicznie istotnych niekontrolowanych stanów, w tym między innymi:

  • Niekontrolowana infekcja ogólnoustrojowa (bakteryjna, grzybicza, wirusowa)
  • Znany aktywny lub źle kontrolowany ludzki wirus niedoboru odporności lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C
  • Niewyjaśniona gorączka > 38,5°C podczas okresu badania przesiewowego lub pierwszego dnia podania badanego leku (według uznania badacza, jeśli gorączka jest związana z nowotworem złośliwym pacjenta, może zostać włączona).
• Osoby ze stwierdzonym i czynnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (radiograficznie lub cytologicznie) podczas badań przesiewowych; pacjenci z zajęciem OUN w wywiadzie, którzy nie mają objawów sugerujących chorobę OUN i przeszli co najmniej 2 udane nakłucia lędźwiowe bez cytologicznych dowodów na białaczkę, mogą zostać włączeni po omówieniu i zatwierdzeniu przez monitor medyczny. (Ocena płynu mózgowo-rdzeniowego jest wymagana tylko wtedy, gdy istnieje kliniczne podejrzenie zajęcia ośrodkowego układu nerwowego przez białaczkę podczas badań przesiewowych u osób bez zajęcia ośrodkowego układu nerwowego w wywiadzie).
• Pacjenci z bezpośrednio zagrażającymi życiu, ciężkimi powikłaniami białaczki, takimi jak niekontrolowane krwawienie, zapalenie płuc z niedotlenieniem lub wstrząsem i/lub rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe.

• Wymaga ciągłego leczenia

  • Ogólnoustrojowe środki redukujące wydzielanie kwasu, w tym antagoniści receptora H-2 i inhibitory pompy protonowej
  • Wrażliwe substraty CYP2C8 (takie jak montelukast, pioglitazon, repaglinid, rozyglitazon) lub substraty CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. amiodaron, fosfenytoina, paklitaksel, penprokumon, fenytoina)