Časné zobrazování srdeční magnetickou rezonancí u suspektního infarktu myokardu bez ST-elevace (CMR-OBSERVE)

1. CÍLE 1.1 Primární cíl Zkoumat prevalenci onemocnění koronárních tepen, jakož i onemocnění souvisejících s nekoronárními tepnami a mimokardiálních onemocnění u pacientů s akutní bolestí na hrudi, nediagnostickým EKG a zvýšenými hladinami hs-cTn splňujícími „observe“ kritérií pomocí CMR na počátku diagnostické cesty a alespoň před zamýšlenou invazivní koronarografií.

   1.2 Sekundární cíl

   Vyšetřit u pacientů s akutní bolestí na hrudi, nediagnostickým EKG a zvýšenými hladinami hs-cTn splňujícími kritéria „observe“ a u kterých je plánována ICA:

   • Počet MACE a složený z MACE a hlavních (nekardiálních) nežádoucích příhod po 30 dnech a jednom roce.
   • Diagnostická přesnost CMR pro diagnostiku obstrukční ICHS (tj. stenóza ≥70 %)
2. NÁVRH STUDIE Tato prospektivní dvoucentrická observační studie bude provedena v Maastricht University Medical Center (MUMC+) a VieCuri Medical Center, Venlo, Nizozemsko. Vhodné jsou pacienti navštěvující srdeční ED s akutní bolestí na hrudi, nediagnostickým EKG a hladinami hs-cTn splňujícími kritéria „observe“ a u kterých je plánována ICA. Po písemném informovaném souhlasu budou pacienti zařazeni. Budou léčeni podle aktuálních směrnic a co nejdříve po zařazení, ale nejméně před zamýšlenou ICA podstoupí komplexní vyšetření CMR (s přihlédnutím k požadavku směrnice provést ICA < 72 hodin po přijetí). Časná CMR nebude narušovat běžnou klinickou péči a dříve se ukázalo, že je proveditelná.(16) Intervenční kardiologové a ošetřující lékaři budou pro výsledky CMR zaslepeni, protože to není součástí současné klinické praxe. Všechny studie CMR budou analyzovány v MUMC+ (tj. základní laboratoř) co nejdříve po provedení ICA. Ošetřujícímu lékaři budou hlášeny pouze náhodné mimokardiální nálezy, které mohou významně změnit klinickou léčbu (tj. malignita, masivní plicní embolie, akutní disekce aorty atd.). Pokud klinická diagnóza zůstává po ICA neznámá a pouze pokud kliničtí lékaři výslovně požadují provést další CMR jako klinickou rutinu, budou poskytnuty výsledky časné CMR. Pacienti budou sledováni alespoň po 30 dnech a u každého pacienta budou shromážděny jednoroční a normální klinické proměnné, konečná diagnóza, celkový počet ICA a výsledek (MACE a hlavní (nekardiální) nežádoucí příhody). Poté, co všichni pacienti dokončí své jednoroční sledování, nezávislá komise pro konečnou diagnózu posoudí konečnou diagnózu. Tato komise rozhodne o konečné diagnóze: 1) po propuštění z indexu a 2) po jednom roce. Konečná diagnóza při propuštění bude komisí posuzována dvakrát: jednou s a jednou bez posouzení výsledků CMR. Pro stanovenou konečnou diagnózu po jednom roce budou zváženy všechny klinické proměnné včetně výsledků CMR.

3 STUDIJNÍ POPULACE

3.1 Populace Pacienti, kteří se dostaví na srdeční ED s akutní bolestí na hrudi, nediagnostickým ERCG, zvýšenými hladinami hs-cTn splňujícími 'observe' kritéria a kteří jsou přijati a plánováni na ICA, budou způsobilí k účasti v této studii.

V MUMC+ ročně navštíví srdeční ED přibližně 4000 pacientů, z nichž polovina má akutní bolest na hrudi.(25) Po vyloučení 15 % pacientů s infarktem myokardu s elevací ST (STEMI) potřebuje 1700 pacientů s akutní bolestí na hrudi další vyšetření. Přibližně jedna čtvrtina (n=425) splňuje kritéria „pozorovat“.(8) Ačkoli jde o spíše konzervativní odhad založený na pilotních datech a výsledcích předchozích studií (25), vyšetřovatelé očekávají, že alespoň 20 % pacientů (n=90) bude způsobilých nebo ochotných se zúčastnit podobné výzkumné studie na centrum. Protože počet návštěv srdečních ED ve VieCuri Medical Center je srovnatelný s MUMC+, očekává se, že všech 87 pacientů bude možné zařadit do jednoho roku po zahájení studie.

Studie bude provedena podle pokynů správné klinické praxe (GCP) a data budou analyzována a hlášena v souladu s pokyny CONSORT (Consolidated Standard of Reporting Trials). Před zařazením budou pacienti požádáni, aby dali písemný informovaný souhlas.

3.2 Kritéria zařazení

• Akutní (> 1 hodina) bolest na hrudi (nebo ekvivalent anginy pectoris) s podezřením na infarkt myokardu bez ST elevace (NSTEMI)
• Příjem do nemocnice a plánování ICA
• Hladiny Hs-cTn splňující kritéria „observe“.
• Věk od 18 do 85 let
• Písemný informovaný souhlas 3.3 Kritéria vyloučení
• Refrakterní angina pectoris nebo pokračující těžká ischemie vyžadující okamžitou ICA
• Pacienti vyžadující ICA < 24 hodin po přijetí (viz předchozí odrážka)
• Hemodynamická nestabilita a/nebo kardiogenní šok (střední arteriální tlak <60 mmHg)
• Srdeční selhání (Killipova třída ≥ III) vyžadující intravenózní medikaci (nitroglycerin, diuretika atd.)
• Infarkt myokardu s elevací ST (elevace ST ve 2 sousedících svodech: ≥0,2 mV u mužů nebo ≥0,15 mV u žen ve svodech V2-V3 a/nebo ≥0,1 mV v jiných svodech nebo nový blok levého raménka raménka)
• Příznaky vysoce připomínající nekardiální původ při prezentaci (podle posouzení kardiologického lékaře/kardiologa ED)
• Příznaky vysoce připomínající AAD, PE nebo akutní peri-myokarditidu
• Neschopnost zorganizovat ICA a CMR <72 hodin po přijetí (zejména u pacientů přijatých v pátek večer/v noci (logistická omezení).
• Život ohrožující arytmie před nebo během projevu (setrvalá ventrikulární tachykardie, opakující se nesetrvalá komorová tachykardie, fibrilace komor, sinoatriální nebo atrioventrikulární blokáda)
• Fibrilace síní s přetrvávající komorovou frekvencí ≥ 100 tepů za minutu (bpm) po léčbě
• Pokračující tachykardie (≥100/bpm)
• Angina pectoris sekundární k anémii (<5,6 mmol/l), neléčené hypertyreóze nebo těžké hypertenzi (>200/110 mmHg)
• Více než jen mírná kalcifikace nebo stenóza aorty a mitrální chlopně podle nejnovější echokardiografie
• Nedávná revaskularizace nebo AKUTNÍ IM (< 6 měsíců)
• Známý CAD nevhodný pro další zásahy (PCI nebo CABG)
• Těhotenství
• Kojící ženy
• Očekávaná délka života <1 rok (malignita atd.)
• Odmítnutí ukládání dat do 15 let po ukončení studia
• Účast v jiné výzkumné studii, která nedosáhla svého primárního koncového bodu
• Kontraindikace CMR:

ODIN-protokol: "Uitvoering van MRI-onderzoek bij patiënten met een cardiaal implanteerbaar electronic device (CIED), Waaronder een pacemaker en ICD"; Protokol ODIN: "Voorbereiding klinische patiënten voor MRI-onderzoek"

• Kovový implantát (cévní klip, neurostimulátor, kochleární implantát)
• Kardiostimulátor nebo implantabilní srdeční defibrilátor (ICD)
• Klaustrofobie
• Tělesná hmotnost >130 kg nebo tělesný habitus, který se nevejde do gantry
• Selhání ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≤ 30 ml/min/1,73 m2) / chronické selhání ledvin stadium 4-5

• Známá závažná alergie na kontrastní látky gadolinium (pacient s mírnou alergií je způsobilý k zařazení, pokud lze podat premedikaci podle pokynů nemocnice)

  • Kontraindikace adenosinu:

• Vysoký stupeň atrioventrikulární blokády (2. nebo 3. stupeň)
• Těžké bronchiální astma
• Chronická obstrukční plicní nemoc GOLD >=III
• Současné užívání Dipyridamolu (Persantin)
• Syndrom dlouhého QT intervalu (vrozený)

3.4 Proces zařazení pacienta Způsobilí pacienti potřebují mít akutní bolest na hrudi (nebo ekvivalent anginy pectoris) po dobu alespoň jedné hodiny, nediagnostické EKG a hladiny hs-cTn splňující kritéria „observe“ a musí být přijati a naplánováni na ICA. Lékař pracující na srdeční ED bude vyšetřovat pacienty. Pokud budou způsobilí, budou pacienti informováni o studii a požádáni o ústní povolení, aby je mohl oslovit člen výzkumného týmu. Dvě hodiny po podání písemné informace je pacient požádán, aby se zúčastnil. Po písemném informovaném souhlasu je pacient zařazen do studie.

3.5 Výpočet velikosti vzorku Jedná se o observační studii, která si primárně klade za cíl prozkoumat prevalenci nekoronárních arterií a extrakardiálních onemocnění u pacientů s akutní bolestí na hrudi, nediagnostickým EKG a zvýšenými hladinami hs-cTn splňujícími kritéria „observe“ ( tj. pacientů s podezřením na NSTEMI) a kteří jsou plánováni na ICA. Znalost této prevalence pomůže určit počet potenciálně eliminovatelných ICA v budoucnu.

Na základě studií provedených u srovnatelných, ale ne podobných pacientů v éře konvenčního troponinového testu (non-hs-cTn), výzkumníci transponovali alespoň 20% prevalenci s neobstrukční ICHS do současné populace. Toto je spíše konzervativní odhad a očekává se, že prevalence bude v současné éře vysoce citlivých troponinových testů ještě vyšší. Podobně vyšetřovatelé transponují výsledky další CMR u pacientů s infarktem myokardu s elevací ST a neobstrukční ICHS, kde CMR pomohla stanovit diagnózu v 70 %. Pomocí následné CMR lze v tomto nastavení diagnostikovat myokarditidu u 34 %, (zátěžovou) kardiomyopatii u 15 %, PE nebo AAD u 1 % a jiná onemocnění u 2 % pacientů. Je zajímavé, že IM nebo ischemii myokardu lze stále diagnostikovat u 20 % pacientů bez obstrukční ICHS. Očekává se, že CMR bude normální u 25 % a nediagnostický u 5 %.

ICA bude považována za vhodnou, pokud je při ICA zjištěna obstrukční ICHS a z bezpečnostních důvodů, když CMR vykazuje IM nebo ischemii myokardu navzdory neobstrukční ICHS při následné ICA (u 20 %) nebo když je CMR nediagnostická (u 5 %). Očekává se, že celkový podíl příslušných ICA bude 85 % (tj. pacientů s obstrukční ICHS při ICA [80 % z celkového počtu] + 25 % z 20 % pacientů s neobstrukční ICHS [5 % z celkového počtu]).

K přesnému odhadu tohoto podílu vhodného ICA se vyšetřovatelé snaží zahrnout vzorek dostatečně velký, aby celková šířka 95% intervalu spolehlivosti nepřesáhla 15 %, a tudíž maximální chybovost (tj. poloviční šířka interval spolehlivosti) nepřesahuje 7,5 %. Za předpokladu podílu 85 % musí vyšetřovatelé zahrnout alespoň 87 pacientů.

4 LÉČBA SUBJEKTů Pacienti budou léčeni podle aktuálních mezinárodních směrnic a místní praxe. CMR bude provedena co nejdříve před ICA (s přihlédnutím k požadavku ICA < 72 hodin po přijetí) a nenarušuje běžnou klinickou péči.