Frühzeitige kardiale Magnetresonanztomographie bei Verdacht auf Myokardinfarkt ohne ST-Hebung (CMR-OBSERVE)

1. ZIELE 1.1 Primäres Ziel Untersuchung der Prävalenz der koronaren Herzkrankheit sowie nicht mit der koronaren Herzkrankheit zusammenhängender und extrakardialer Erkrankungen bei Patienten mit akuten Brustschmerzen, einem nicht diagnostischen EKG und erhöhten hs-cTn-Spiegeln, die der „Beobachtung“ entsprechen. Kriterien, indem CMR früh im diagnostischen Pfad und zumindest vor einer beabsichtigten invasiven Koronarangiographie verwendet wird.

   1.2 Sekundäres Ziel

   Zur Untersuchung bei Patienten mit akuten Brustschmerzen, einem nicht diagnostischen EKG und erhöhten hs-cTn-Spiegeln, die die „Beobachtungs“-Kriterien erfüllen und für die eine ICA geplant ist:

   • Die Anzahl von MACE und einer Kombination aus MACE und schwerwiegenden (nicht kardialen) unerwünschten Ereignissen nach 30 Tagen und einem Jahr.
   • Die diagnostische Genauigkeit der CMR für die Diagnose obstruktiver KHK (d. h. Stenose ≥70%)
2. STUDIENDESIGN Diese prospektive zweizentrische Beobachtungsstudie wird im Maastricht University Medical Center (MUMC+) und im VieCuri Medical Center, Venlo, Niederlande, durchgeführt. Patienten, die die kardiale Notaufnahme mit akuten Brustschmerzen, einem nicht diagnostischen EKG und hs-cTn-Werten aufsuchen, die die „Observe“-Kriterien erfüllen und für die eine ICA vorgesehen ist, sind teilnahmeberechtigt. Nach schriftlicher Einverständniserklärung werden die Patienten eingeschlossen. Sie werden gemäß den aktuellen Leitlinien behandelt und einer umfassenden CMR-Untersuchung so schnell wie möglich nach der Aufnahme unterzogen, mindestens jedoch vor einer beabsichtigten ICA (unter Berücksichtigung der Anforderung der Leitlinie, eine ICA < 72 Stunden nach der Aufnahme durchzuführen). Eine frühe CMR wird die routinemäßige klinische Versorgung nicht beeinträchtigen und hat sich bereits als machbar erwiesen.(16) Die CMR-Ergebnisse werden den interventionellen Kardiologen und behandelnden Ärzten verblindet, da dies nicht Teil der aktuellen klinischen Praxis ist. Alle CMR-Studien werden in MUMC+ analysiert (d. h. Kernlabor) so schnell wie möglich nach der Durchführung der ICA. Nur zufällige extrakardiale Befunde, die das klinische Management erheblich verändern können, werden dem behandelnden Arzt gemeldet (d. h. Bösartigkeit, massive Lungenembolie, akute Aortendissektion usw.). Auch wenn eine klinische Diagnose nach ICA unbekannt bleibt, und nur wenn Kliniker ausdrücklich darum bitten, eine zusätzliche CMR als klinische Routine durchzuführen, werden die Ergebnisse der frühen CMR bereitgestellt. Die Patienten werden mindestens nach 30 Tagen und einem Jahr nachbeobachtet, und bei jedem Patienten werden normale klinische Variablen, die endgültige Diagnose, die Gesamtzahl der ICA und das Ergebnis (MACE und schwerwiegende (nicht kardiale) unerwünschte Ereignisse) erfasst. Nachdem alle Patienten ihre einjährige Nachsorge abgeschlossen haben, entscheidet ein unabhängiges Komitee für die endgültige Diagnose über die endgültige Diagnose. Dieses Komitee entscheidet über eine endgültige Diagnose: 1) nach der Indexentlassung und 2) nach einem Jahr. Die endgültige Diagnose bei der Entlassung wird zweimal vom Komitee entschieden: einmal mit und einmal ohne Berücksichtigung der CMR-Ergebnisse. Für die bestätigte endgültige Diagnose nach einem Jahr werden alle klinischen Variablen einschließlich der Ergebnisse der CMR berücksichtigt.

3 STUDIENBEVÖLKERUNG

3.1 Population Patienten, die sich mit akuten Brustschmerzen, einem nicht diagnostischen ERCG, erhöhten hs-cTn-Spiegeln, die die „Observe“-Kriterien erfüllen, in der kardiologischen Notaufnahme vorstellen und die für eine ICA zugelassen und für eine ICA vorgesehen sind, sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt.

Bei MUMC+ suchen jedes Jahr etwa 4000 Patienten die kardiologische Notaufnahme auf, von denen die Hälfte mit akuten Brustschmerzen vorstellig wird.(25) Nachdem 15 % der Patienten mit ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) ausgeschlossen wurden, müssen 1700 Patienten mit akuten Brustschmerzen weiter untersucht werden. Ungefähr ein Viertel (n=425) erfüllt die „Beobachtungs“-Kriterien.(8) Obwohl es sich um eine eher konservative Schätzung handelt, die auf Pilotdaten und früheren Studienergebnissen (25) basiert, erwarten die Forscher, dass mindestens 20 % der Patienten (n = 90) pro Zentrum für die Teilnahme an einer ähnlichen Forschungsstudie geeignet oder bereit sind. Da die Anzahl der kardiologischen ED-Besuche im VieCuri Medical Center mit MUMC+ vergleichbar ist, wird erwartet, dass alle 87 Patienten innerhalb eines Jahres nach Studienbeginn aufgenommen werden können.

Die Studie wird gemäß den Richtlinien der Guten Klinischen Praxis (GCP) durchgeführt und die Daten werden gemäß den Richtlinien von CONSORT (Consolidated Standard of Reporting Trials) analysiert und gemeldet. Vor der Aufnahme werden die Patienten um eine schriftliche Einverständniserklärung gebeten.

3.2 Einschlusskriterien

• Akuter (> 1 Stunde) Brustschmerz (oder Angina-pectoris-Äquivalent) mit Verdacht auf Myokardinfarkt ohne ST-Hebung (NSTEMI)
• Krankenhauseinweisung und Planung für ICA
• Hs-cTn-Spiegel, die die „Observe“-Kriterien erfüllen
• Alter zwischen 18 Jahre - 85 Jahre alt
• Schriftliche Einverständniserklärung 3.3 Ausschlusskriterien
• Refraktäre Angina pectoris oder andauernde schwere Ischämie, die eine sofortige ICA erfordert
• Patienten, die eine ICA < 24 Stunden nach der Aufnahme benötigen (siehe vorheriger Aufzählungspunkt)
• Hämodynamische Instabilität und/oder kardiogener Schock (mittlerer arterieller Druck <60 mmHg)
• Herzinsuffizienz (Killip-Klasse ≥ III), die eine intravenöse Medikation erfordert (Nitroglycerin, Diuretika usw.)
• ST-Hebung Myokardinfarkt (ST-Hebung in 2 zusammenhängenden Ableitungen: ≥0,2 mV bei Männern oder ≥0,15 mV bei Frauen in den Ableitungen V2-V3 und/oder ≥0,1 mV in anderen Ableitungen oder neuer Linksschenkelblock)
• Symptome, die bei der Vorstellung stark auf einen nicht kardialen Ursprung hindeuten (wie vom kardialen ED-Arzt/Kardiologen beurteilt)
• Symptome, die stark auf AAD, PE oder akute Perimyokarditis hindeuten
• Unfähigkeit, ICA und CMR <72 Stunden nach der Aufnahme zu organisieren (insbesondere für Patienten, die am Freitagabend/-nachts aufgenommen werden (logistische Einschränkungen).
• Lebensbedrohliche Arrhythmien vor oder während der Präsentation (anhaltende ventrikuläre Tachykardie, wiederholte nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, sinuatrialer oder atrioventrikulärer Block)
• Vorhofflimmern mit anhaltender ventrikulärer Frequenz von ≥ 100 Schlägen pro Minute (bpm) nach der Behandlung
• Andauernde Tachykardie (≥100/bpm)
• Angina pectoris als Folge von Anämie (<5,6 mmol/l), unbehandelter Hyperthyreose oder schwerer Hypertonie (>200/110 mmHg)
• Mehr als leichte Aorten- und Mitralklappenverkalkung oder -stenose durch neueste Echokardiographie
• Kürzliche Revaskularisation oder AKUTE MI (<6 Monate)
• Bekannte CAD nicht geeignet für weitere Eingriffe (PCI oder CABG)
• Schwangerschaft
• Stillende Frauen
• Lebenserwartung < 1 Jahr (Bösartigkeit etc.)
• Verweigerung der Datenspeicherung bis 15 Jahre nach Studienende
• Teilnahme an einer anderen Untersuchungsstudie, die ihren primären Endpunkt nicht erreicht hat
• Kontraindikationen für CMR:

ODIN-Protokoll: „Uitvoering van MRI-onderzoek bij patiënten met een cardiaal implanteerbaar electronic device (CIED), waaronder een pacemaker en ICD“; ODIN-Protokoll: "Voorbereiding klinische patiënten voor MRI-onderzoek"

• Metallisches Implantat (Gefäßclip, Neurostimulator, Cochlea-Implantat)
• Herzschrittmacher oder implantierbarer Herzdefibrillator (ICD)
• Klaustrophobie
• Körpergewicht >130 kg oder Körperbau, der nicht in die Gantry passt
• Nierenversagen (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≤ 30 ml/min/1,73 m2) / chronisches Nierenversagen Stadium 4-5

• Bekannte schwere Allergie gegen Gadolinium-Kontrastmittel (Patienten mit leichter Allergie können aufgenommen werden, wenn eine Prämedikation gemäß den Krankenhausrichtlinien verabreicht werden kann)

  • Kontraindikationen für Adenosin:

• Hochgradiger atrioventrikulärer Block (2. oder 3. Grad)
• Schweres Asthma bronchiale
• Chronisch obstruktive Lungenerkrankung GOLD >=III
• Gleichzeitige Anwendung von Dipyridamol (Persantin)
• Long-QT-Syndrom (angeboren)

3.4 Patienteneinschlussverfahren Berechtigte Patienten müssen seit mindestens einer Stunde akute Brustschmerzen (oder Angina-pectoris-Äquivalent) haben, ein nicht diagnostisches EKG und hs-cTn-Werte, die die „Observe“-Kriterien erfüllen, und müssen aufgenommen und für eine ICA eingeplant werden. Der Arzt, der an der kardiologischen Notaufnahme arbeitet, wird die Patienten untersuchen. Wenn die Patienten geeignet sind, werden sie über die Studie informiert und um eine mündliche Erlaubnis gebeten, von einem Mitglied des Forschungsteams angesprochen zu werden. Zwei Stunden nach schriftlicher Aufklärung wird der Patient um Teilnahme gebeten. Nach schriftlicher Einverständniserklärung wird der Patient in die Studie aufgenommen.

3.5 Berechnung der Stichprobengröße Dies ist eine Beobachtungsstudie, die in erster Linie darauf abzielt, die Prävalenz von nicht koronararteriellen und extrakardialen Erkrankungen bei Patienten mit akuten Brustschmerzen, nicht diagnostischem EKG und erhöhten hs-cTn-Spiegeln zu untersuchen, die die „Beobachtungs“-Kriterien erfüllen ( d.h. Patienten mit Verdacht auf NSTEMI) und für die eine ICA geplant ist. Die Kenntnis dieser Prävalenz hilft, die Anzahl potenziell vermeidbarer ICA in der Zukunft zu bestimmen.

Basierend auf Studien, die an vergleichbaren, aber nicht ähnlichen Patienten in der Ära des konventionellen Troponin-Assays (non-hs-cTn) durchgeführt wurden, übertragen die Forscher eine Prävalenz von mindestens 20 % mit nicht-obstruktiver KHK auf die aktuelle Population. Dies ist eine eher konservative Schätzung, und es wird erwartet, dass die Prävalenz in der aktuellen Ära der hochempfindlichen Troponin-Assays sogar noch höher sein wird. In ähnlicher Weise übertragen die Forscher die Ergebnisse der zusätzlichen CMR auf Patienten mit ST-Hebungs-Myokardinfarkt und nicht-obstruktiver KHK, bei denen die CMR hilfreich war, um in 70 % eine Diagnose zu stellen. Unter Verwendung von CMR-Follow-up in diesem Setting kann Myokarditis bei 34 %, (Stress-) Kardiomyopathie bei 15 %, PE oder AAD bei 1 % und andere Erkrankungen bei 2 % der Patienten diagnostiziert werden. Interessanterweise kann ein Myokardinfarkt oder eine myokardiale Ischämie immer noch bei 20 % der Patienten ohne obstruktive KHK diagnostiziert werden. Es wird erwartet, dass CMR bei 25 % normal und bei 5 % nicht diagnostisch ist.

Eine ICA wird als angemessen erachtet, wenn bei der ICA eine obstruktive KHK gefunden wird und aus Sicherheitsgründen, wenn die CMR trotz einer nicht-obstruktiven KHK bei der Nachsorge-ICA (in 20 %) einen MI oder myokardiale Ischämie zeigt oder wenn die CMR nicht diagnostisch ist (in 5 %). Der Gesamtanteil geeigneter ICA wird daher voraussichtlich 85 % betragen (d. h. Patienten mit obstruktiver CAD bei ICA [80 % von insgesamt] + 25 % von 20 % der Patienten mit nicht-obstruktiver CAD [5 % von insgesamt]).

Um diesen Anteil geeigneter ICA genau abzuschätzen, zielen die Forscher darauf ab, eine Stichprobe einzubeziehen, die groß genug ist, damit die Gesamtbreite des 95-%-Konfidenzintervalls 15 % nicht überschreitet und somit die maximale Fehlerspanne (d. h. die halbe Breite des Konfidenzintervall) 7,5 % nicht überschreitet. Geht man von einem Anteil von 85 % aus, müssen die Untersucher mindestens 87 Patienten einschließen.

4 BEHANDLUNG DER TEILNEHMER Die Patienten werden gemäß den aktuellen internationalen Richtlinien und der örtlichen Praxis behandelt. CMR wird so schnell wie möglich vor ICA durchgeführt (unter Berücksichtigung der Anforderung von ICA <72 Stunden nach der Aufnahme) und beeinträchtigt nicht die routinemäßige klinische Versorgung.