Vroege magnetische resonantiebeeldvorming van het hart bij een vermoedelijk myocardinfarct zonder ST-elevatie (CMR-OBSERVE)

1. DOELSTELLINGEN 1.1 Primaire doelstelling Het onderzoeken van de prevalentie van coronaire hartziekte, niet-coronaire hartziekte-gerelateerde en extracardiale aandoeningen bij patiënten met acute pijn op de borst, een niet-diagnostisch ECG en verhoogde hs-cTn-waarden die voldoen aan de criteria door CMR vroeg in het diagnostische traject te gebruiken en in ieder geval voorafgaand aan de beoogde invasieve coronaire angiografie.

   1.2 Secundaire doelstelling

   Om te onderzoeken bij patiënten met acute pijn op de borst, een niet-diagnostisch ECG en verhoogde hs-cTn-waarden die voldoen aan de 'observeer'-criteria en die zijn ingepland voor ICA:

   • Het aantal MACE en een samenstelling van MACE en ernstige (niet-cardiale) bijwerkingen na 30 dagen en één jaar.
   • De diagnostische nauwkeurigheid van CMR voor de diagnose van obstructieve CAD (d.w.z. stenose ≥70%)
2. ONDERZOEKSOPZET Deze prospectieve observatiestudie in twee centra zal worden uitgevoerd in het Maastricht Universitair Medisch Centrum (MUMC+) en het VieCuri Medisch Centrum, Venlo, Nederland. Patiënten die de cardiale SEH bezoeken met acute pijn op de borst, een niet-diagnostisch ECG en hs-cTn-waarden die voldoen aan de 'observeer'-criteria en die zijn ingepland voor ICA, komen in aanmerking. Na schriftelijke geïnformeerde toestemming zullen patiënten worden geïncludeerd. Zij worden behandeld volgens de huidige richtlijnen en ondergaan zo spoedig mogelijk na opname maar in ieder geval voorafgaand aan een beoogde ICA een uitgebreid CMR-onderzoek (rekening houdend met de richtlijneis van het uitvoeren van ICA <72 uur na opname). Vroege CMR zal de routinematige klinische zorg niet verstoren en eerder is aangetoond dat dit haalbaar is.(16) De interventiecardiologen en behandelend artsen worden geblindeerd voor de CMR-resultaten, aangezien dit geen onderdeel is van de huidige klinische praktijk. Alle CMR-onderzoeken worden geanalyseerd in het MUMC+ (d.w.z. core lab) zo snel mogelijk nadat ICA is uitgevoerd. Alleen incidentele extra-cardiale bevindingen die de klinische behandeling aanzienlijk kunnen veranderen, zullen aan de behandelend arts worden gemeld (d.w.z. maligniteit, massale longembolie, acute aortadissectie, enz.). Ook wanneer een klinische diagnose na ICA onbekend blijft en alleen als clinici expliciet verzoeken om aanvullende CMR als klinische routine uit te voeren, zullen de resultaten van de vroege CMR worden verstrekt. Patiënten zullen ten minste na 30 dagen en een jaar worden gevolgd en normale klinische variabelen, definitieve diagnose, totaal aantal ICA en uitkomst (MACE en ernstige (niet-cardiale) bijwerkingen) zullen bij elke patiënt worden verzameld. Nadat alle patiënten hun follow-up van een jaar hebben afgerond, stelt een onafhankelijke einddiagnosecommissie een definitieve diagnose vast. Deze commissie stelt een definitieve diagnose: 1) na het indexontslag, en 2) na een jaar. De definitieve diagnose bij ontslag wordt tweemaal door de commissie beoordeeld: eenmaal met en eenmaal zonder rekening te houden met de uitslag van CMR. Voor de vastgestelde definitieve diagnose na één jaar zullen alle klinische variabelen, inclusief de resultaten van CMR, in overweging worden genomen.

3 ONDERZOEKSBEVOLKING

3.1 Populatie Patiënten die zich op de spoedeisende hulp presenteren met acute pijn op de borst, een niet-diagnostisch ERCG, verhoogde hs-cTn-waarden die voldoen aan de 'observeer'-criteria en die zijn opgenomen en gepland voor een ICA, komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.

In het MUMC+ bezoeken jaarlijks ongeveer 4000 patiënten de cardiale SEH, waarvan de helft met acute pijn op de borst.(25) Na uitsluiting van 15% van de patiënten met ST-elevatie myocardinfarct (STEMI), moeten 1700 patiënten met acute pijn op de borst verder worden onderzocht. Ongeveer een kwart (n=425) voldoet aan de criteria 'waarnemen'.(8) Hoewel het een vrij conservatieve schatting is, op basis van pilotgegevens en eerdere studieresultaten (25), verwachten de onderzoekers dat ten minste 20% van de patiënten (n=90) in aanmerking komt of bereid is om deel te nemen aan een gelijkaardige onderzoeksstudie per centrum. Omdat het aantal cardiale SEH-bezoeken in VieCuri Medical Center vergelijkbaar is met het MUMC+, is de verwachting dat alle 87 patiënten binnen een jaar na start van de studie kunnen worden geïncludeerd.

De studie zal worden uitgevoerd volgens de Good Clinical Practice (GCP)-richtlijnen en de gegevens zullen worden geanalyseerd en gerapporteerd in overeenstemming met de CONSORT-richtlijnen (Consolidated Standard of Reporting Trials). Voorafgaand aan opname wordt patiënten gevraagd om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

3.2 Inclusiecriteria

• Acuut beginnende (>1 uur) pijn op de borst (of angina pectoris-equivalent) verdacht van myocardinfarct zonder ST-elevatie (NSTEMI)
• Ziekenhuisopname en planning voor ICA
• Hs-cTn-niveaus die voldoen aan de 'observeer'-criteria
• Leeftijd tussen 18 jaar - 85 jaar oud
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming 3.3 Uitsluitingscriteria
• Vuurvaste angina of aanhoudende ernstige ischemie die onmiddellijke ICA vereist
• Patiënten die ICA nodig hebben < 24 uur na opname (zie vorige bullet)
• Hemodynamische instabiliteit en/of cardiogene shock (gemiddelde arteriële druk <60 mmHg)
• Hartfalen (Killip-klasse ≥ III) waarvoor intraveneuze medicatie nodig is (nitroglycerine, diuretica, enz.)
• ST-elevatie myocardinfarct (ST-elevatie in 2 aaneengesloten afleidingen: ≥0,2 mV bij mannen of ≥0,15 mV bij vrouwen in afleidingen V2-V3 en/of ≥0,1 mV in andere afleidingen of nieuw linkerbundeltakblok)
• Symptomen die sterk wijzen op niet-cardiale oorsprong bij presentatie (zoals beoordeeld door de cardiale SEH-arts/cardioloog)
• Symptomen die sterk wijzen op AAD, PE of acute peri-myocarditis
• Onvermogen om ICA en CMR te organiseren <72 uur na opname (vooral voor patiënten opgenomen op vrijdagavond/nacht (logistieke beperkingen).
• Levensbedreigende aritmieën voorafgaand aan of tijdens presentatie (aanhoudende ventriculaire tachycardie, herhaalde niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, sinoatriaal of atrioventriculair blok)
• Boezemfibrilleren met aanhoudende ventriculaire frequentie ≥100 slagen per minuut (bpm) na behandeling
• Aanhoudende tachycardie (≥100/bpm)
• Angina pectoris secundair aan bloedarmoede (<5,6 mmol/L), onbehandelde hyperthyreoïdie of ernstige hypertensie (>200/110 mmHg)
• Meer dan milde verkalking of stenose van de aorta- en mitralisklep volgens de laatste echocardiografie
• Recente revascularisatie of ACUTE MI (<6 maanden)
• Bekend CAD niet geschikt voor verdere interventies (PCI of CABG)
• Zwangerschap
• Vrouwen die borstvoeding geven
• Levensverwachting <1 jaar (maligniteit, enz.)
• Weigering gegevensopslag tot 15 jaar na einde studie
• Deelname aan een andere experimentele studie die het primaire eindpunt niet heeft bereikt
• Contra-indicaties voor CMR:

ODIN-protocol: "Uitvoering van MRI-onderzoek door patiënten met een cardiaal implanteerbaar elektronisch apparaat (CIED), waaronder een pacemaker en ICD"; ODIN-protocol: "Voorbereiding klinische patiënten voor MRI-onderzoek"

• Metalen implantaat (vasculaire clip, neurostimulator, cochleair implantaat)
• Pacemaker of implanteerbare hartdefibrillator (ICD)
• Claustrofobie
• Lichaamsgewicht >130 kg of lichaamsbouw die niet in het portaal past
• Nierfalen (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≤30 ml/min/1,73m2) / chronisch nierfalen stadium 4-5

• Bekende ernstige allergie voor gadolinium-contrastmiddelen (patiënt met milde allergie komt in aanmerking voor opname wanneer premedicatie volgens ziekenhuisrichtlijnen kan worden toegediend)

  • Contra-indicaties voor adenosine:

• Hoge graad atrioventriculair blok (2e of 3e graad)
• Ernstige bronchiale astma
• Chronische obstructieve longziekte GOLD >=III
• Gelijktijdig gebruik van dipyridamol (Persantin)
• Lang QT-syndroom (aangeboren)

3.4 Patiënt-inclusieproces Patiënten die in aanmerking komen, moeten acute pijn op de borst (of angina pectoris-equivalent) hebben gedurende ten minste één uur, een niet-diagnostisch ECG en hs-cTn-waarden die voldoen aan de 'observeer'-criteria en moeten worden opgenomen en ingepland voor ICA. De arts die op de cardiale SEH werkt, screent patiënten. Wanneer ze hiervoor in aanmerking komen, zullen patiënten worden geïnformeerd over het onderzoek en om mondelinge toestemming worden gevraagd om te worden benaderd door een lid van het onderzoeksteam. Twee uur nadat schriftelijke informatie is gegeven, wordt de patiënt gevraagd deel te nemen. Na schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt de patiënt opgenomen in het onderzoek.

3.5 Berekening van de steekproefomvang Dit is een observationele studie die voornamelijk gericht is op het onderzoeken van de prevalentie van niet-coronaire arteriële en extracardiale aandoeningen bij patiënten met acute pijn op de borst, niet-diagnostisch ECG en verhoogde hs-cTn-waarden die voldoen aan de 'observeer'-criteria ( d.w.z. patiënten met verdenking op NSTEMI) en die gepland staan ​​voor ICA. Het kennen van deze prevalentie zal helpen om het aantal potentieel vermijdbare ICA in de toekomst te bepalen.

Op basis van studies uitgevoerd bij vergelijkbare maar niet vergelijkbare patiënten in het tijdperk van de conventionele troponine-assay (non-hs-cTn), transponeren de onderzoekers een prevalentie van ten minste 20% met niet-obstructieve CAD naar de huidige populatie. Dit is een vrij conservatieve schatting en de prevalentie zal naar verwachting nog hoger zijn in het huidige tijdperk van hooggevoelige troponinebepalingen. Evenzo transponeerden de onderzoekers de resultaten van aanvullende CMR bij patiënten met myocardinfarct met ST-elevatie en niet-obstructieve CAD waarbij CMR nuttig was om een ​​diagnose te stellen bij 70%. Met behulp van follow-up CMR in deze setting kan myocarditis worden gediagnosticeerd bij 34%, (stress) cardiomyopathie bij 15%, PE of AAD bij 1% en andere ziekten bij 2% van de patiënten. Interessant is dat MI of myocardischemie nog steeds kan worden gediagnosticeerd bij 20% van de patiënten zonder obstructieve CAD. CMR is naar verwachting normaal bij 25% en niet-diagnostisch bij 5%.

ICA wordt geschikt geacht wanneer obstructieve CAD wordt gevonden bij ICA en, om veiligheidsredenen, wanneer CMR MI of myocardischemie vertoont ondanks niet-obstructieve CAD bij follow-up ICA (in 20%) of wanneer CMR niet-diagnostisch is (in 5 %). Het totale aandeel van geschikte ICA zal dus naar verwachting 85% bedragen (d.w.z. patiënten met obstructieve CAD bij ICA [80% van totaal] + 25% van 20% van patiënten met niet-obstructieve CAD [5% van totaal]).

Om dit aandeel van geschikte ICA nauwkeurig te schatten, streven de onderzoekers ernaar een steekproef op te nemen die groot genoeg is zodat de totale breedte van het 95%-betrouwbaarheidsinterval niet groter is dan 15%, en dus de maximale foutmarge (d.w.z. de halve breedte van de betrouwbaarheidsinterval) niet groter is dan 7,5%. Uitgaande van een aandeel van 85% moeten de onderzoekers minimaal 87 patiënten includeren.

4 BEHANDELING VAN ONDERWERPEN Patiënten zullen worden behandeld volgens de huidige internationale richtlijnen en lokale praktijken. CMR wordt zo snel mogelijk voorafgaand aan ICA uitgevoerd (rekening houdend met de vereiste van ICA <72 uur na opname) en interfereert niet met de routinematige klinische zorg.