Wczesne obrazowanie rezonansu magnetycznego serca w przypadku podejrzenia zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (CMR-OBSERVE)

1. CELE 1.1 Główny cel Zbadanie częstości występowania choroby niedokrwiennej serca oraz chorób niezwiązanych z chorobą wieńcową i pozasercowych u pacjentów z ostrym bólem w klatce piersiowej, niediagnostycznym zapisem EKG i podwyższonym poziomem hs-cTn spełniającym kryteria „obserwacji” kryteria, stosując CMR na wczesnym etapie ścieżki diagnostycznej i co najmniej przed planowaną inwazyjną angiografią wieńcową.

   1.2 Cel drugorzędny

   Aby zbadać pacjentów zgłaszających się z ostrym bólem w klatce piersiowej, niediagnostycznym zapisem EKG i podwyższonym poziomem hs-cTn spełniającym kryteria „obserwacji” i zaplanowanym na ICA:

   • Liczba MACE i połączenie MACE i poważnych (niesercowych) zdarzeń niepożądanych po 30 dniach i jednym roku.
   • Dokładność diagnostyczna CMR w diagnostyce obturacyjnej CAD (tj. zwężenie ≥70%)
2. PROJEKT BADANIA To prospektywne, dwuośrodkowe badanie obserwacyjne zostanie przeprowadzone w Maastricht University Medical Center (MUMC+) i VieCuri Medical Center, Venlo, Holandia. Kwalifikują się pacjenci zgłaszający się na SOR z ostrym bólem w klatce piersiowej, niediagnostycznym zapisem EKG i poziomem hs-cTn spełniającym kryteria „obserwacji” i zakwalifikowani do ICA. Pacjenci zostaną włączeni po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody. Będą leczeni zgodnie z aktualnymi wytycznymi i zostaną poddani kompleksowemu badaniu CMR tak szybko, jak to możliwe po włączeniu, ale przynajmniej przed planowanym ICA (biorąc pod uwagę wytyczne dotyczące wykonania ICA <72 godziny po przyjęciu). Wczesna CMR nie będzie kolidować z rutynową opieką kliniczną i wcześniej wykazano, że jest wykonalna.(16) Kardiolodzy interwencyjni i lekarze prowadzący będą zaślepieni wynikami CMR, ponieważ nie jest to częścią obecnej praktyki klinicznej. Wszystkie badania CMR będą analizowane w MUMC+ (tj. core lab) jak najszybciej po wykonaniu ICA. Lekarzowi prowadzącemu będą zgłaszane tylko incydentalne zmiany pozasercowe, które mogą znacząco zmienić postępowanie kliniczne (tj. nowotwór złośliwy, masywna zatorowość płucna, ostre rozwarstwienie aorty itp.). Ponadto, gdy po ICA rozpoznanie kliniczne pozostaje nieznane i tylko wtedy, gdy klinicyści wyraźnie poproszą o wykonanie dodatkowej CMR jako rutynowej procedury klinicznej, zostaną dostarczone wyniki wczesnej CMR. Pacjenci będą obserwowani co najmniej po 30 dniach, a u każdego pacjenta zostaną zebrane roczne i normalne zmienne kliniczne, ostateczna diagnoza, całkowita liczba ICA i wynik (MACE i poważne (niesercowe) zdarzenia niepożądane). Po zakończeniu rocznej obserwacji wszystkich pacjentów niezależny komitet diagnozy ostatecznej wyda ostateczną diagnozę. Komisja ta wyda ostateczną diagnozę: 1) po wypisaniu indeksu oraz 2) po roku. Ostateczna diagnoza przy wypisie będzie oceniana przez komisję dwukrotnie: raz z i raz bez uwzględnienia wyników CMR. W celu ustalenia ostatecznej diagnozy po roku zostaną wzięte pod uwagę wszystkie zmienne kliniczne, w tym wyniki CMR.

3 BADANA POPULACJA

3.1 Populacja Pacjenci zgłaszający się na kardiologiczny SOR z ostrym bólem w klatce piersiowej, niediagnostycznym ERCG, podwyższonym poziomem hs-cTn spełniającym kryteria „obserwacji”, którzy zostali przyjęci i zakwalifikowani do ICA, będą kwalifikować się do udziału w tym badaniu.

W MUMC+ każdego roku około 4000 pacjentów odwiedza kardiologiczny oddział ratunkowy, z czego połowa zgłasza się z ostrym bólem w klatce piersiowej.(25) Po wykluczeniu 15% pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), 1700 pacjentów z ostrym bólem w klatce piersiowej wymaga dalszej oceny. Około jedna czwarta (n=425) spełnia kryteria „obserwować”(8). Chociaż szacunki są raczej ostrożne, oparte na danych pilotażowych i wynikach wcześniejszych badań (25), badacze spodziewają się, że co najmniej 20% pacjentów (n=90) będzie kwalifikować się lub chcieć uczestniczyć w podobnym badaniu naukowym na ośrodek. Ponieważ liczba wizyt kardiologicznych na SOR w Centrum Medycznym VieCuri jest porównywalna z MUMC+, oczekuje się, że wszystkich 87 pacjentów będzie można włączyć do badania w ciągu jednego roku od rozpoczęcia badania.

Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z wytycznymi Good Clinical Practice (GCP), a dane zostaną przeanalizowane i przedstawione zgodnie z wytycznymi CONSORT (Consolidated Standard of Reporting Trials). Przed włączeniem pacjenci zostaną poproszeni o wyrażenie świadomej zgody na piśmie.

3.2 Kryteria włączenia

• Ostry ból w klatce piersiowej (>1 godziny) (lub odpowiednik dusznicy bolesnej) z podejrzeniem zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI)
• Przyjęcie do szpitala i planowanie ICA
• Poziomy Hs-cTn spełniające kryteria „obserwować”.
• Wiek od 18 lat do 85 lat
• Pisemna świadoma zgoda 3.3 Kryteria wykluczenia
• Oporna dławica piersiowa lub trwające ciężkie niedokrwienie wymagające natychmiastowej ICA
• Pacjenci wymagający ICA < 24 godziny po przyjęciu (patrz poprzedni podpunkt)
• Niestabilność hemodynamiczna i/lub wstrząs kardiogenny (średnie ciśnienie tętnicze <60 mmHg)
• Niewydolność serca (klasa Killipa ≥ III) wymagająca podania leków dożylnych (nitrogliceryna, leki moczopędne itp.)
• Zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (uniesienie odcinka ST w 2 sąsiadujących ze sobą odprowadzeniach: ≥0,2 mV u mężczyzn lub ≥0,15 mV u kobiet w odprowadzeniach V2-V3 i/lub ≥0,1 mV w innych odprowadzeniach lub nowy blok lewej odnogi pęczka Hisa)
• Objawy wysoce sugerujące pochodzenie pozasercowe w chwili zgłoszenia (w ocenie lekarza/kardiologa z SOR)
• Objawy wysoce sugerujące AAD, PE lub ostre zapalenie mięśnia sercowego
• Brak możliwości zorganizowania ICA i CMR <72 godziny po przyjęciu (szczególnie dla pacjentów przyjmowanych w piątkowe wieczory/nocki (ograniczenia logistyczne).
• Zagrażające życiu zaburzenia rytmu przed lub w trakcie wystąpienia (utrzymujący się częstoskurcz komorowy, powtarzający się nieutrzymujący się częstoskurcz komorowy, migotanie komór, blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy)
• Migotanie przedsionków z utrzymującą się częstością komór ≥100 uderzeń na minutę (bpm) po leczeniu
• Utrzymujący się tachykardia (≥100/bpm)
• Angina pectoris wtórna do niedokrwistości (<5,6 mmol/l), nieleczonej nadczynności tarczycy lub ciężkiego nadciśnienia (>200/110 mmHg)
• Więcej niż łagodne zwapnienie lub zwężenie zastawki aortalnej i mitralnej w najnowszej echokardiografii
• Niedawna rewaskularyzacja lub Ostry MI (<6 miesięcy)
• Znany CAD nie nadaje się do dalszych interwencji (PCI lub CABG)
• Ciąża
• Kobiety karmiące piersią
• Oczekiwana długość życia <1 rok (nowotwory złośliwe itp.)
• Odmowa przechowywania danych do 15 lat po zakończeniu studiów
• Udział w innym badaniu naukowym, w którym nie osiągnięto głównego punktu końcowego
• Przeciwwskazania do CMR:

Protokół ODIN: „Używanie MRI-onderzoek bij patiënten met een cardiaal implanteerbaar elektronisch device (CIED), waaronder een pacemaker en ICD”; Protokół ODIN: „Voorbereiding klinische patiënten voor MRI-onderzoek”

• Implant metalowy (zacisk naczyniowy, neurostymulator, implant ślimakowy)
• Rozrusznik serca lub wszczepialny defibrylator serca (ICD)
• Klaustrofobia
• Masa ciała >130 kg lub budowa ciała nie mieszcząca się w suwnicy
• Niewydolność nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≤30 ml/min/1,73m2) / przewlekła niewydolność nerek w stadium 4-5

• Znana ciężka alergia na środki kontrastowe zawierające gadolin (pacjent z łagodną alergią kwalifikuje się do włączenia, jeśli można zastosować premedykację zgodnie z wytycznymi szpitalnymi)

  • Przeciwwskazania do adenozyny:

• Blok przedsionkowo-komorowy wysokiego stopnia (II lub III stopnia)
• Ciężka astma oskrzelowa
• Przewlekła obturacyjna choroba płuc GOLD >=III
• Jednoczesne stosowanie dipirydamolu (Persantin)
• Zespół długiego QT (wrodzony)

3.4 Proces włączania pacjentów Kwalifikujący się pacjenci muszą mieć ostry ból w klatce piersiowej (lub odpowiednik dławicy piersiowej) przez co najmniej jedną godzinę, niediagnostyczny zapis EKG i poziomy hs-cTn spełniające kryteria „obserwować” oraz muszą zostać przyjęci i zaplanowani na ICA. Lekarz pracujący na kardiologicznym SOR będzie badał pacjentów. Jeśli kwalifikują się, pacjenci zostaną poinformowani o badaniu i poproszeni o ustną zgodę członka zespołu badawczego. Dwie godziny po udzieleniu pisemnej informacji pacjent jest proszony o udział. Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody pacjent zostaje włączony do badania.

3.5 Obliczanie wielkości próby Jest to badanie obserwacyjne, którego głównym celem jest zbadanie częstości występowania chorób innych niż wieńcowe i chorób pozasercowych u pacjentów z ostrym bólem w klatce piersiowej, niediagnostycznym zapisem EKG i podwyższonym poziomem hs-cTn spełniającym kryteria „obserwacji” ( tj. pacjentów z podejrzeniem NSTEMI) i u których zaplanowano ICA. Znajomość tego rozpowszechnienia pomoże określić liczbę potencjalnie możliwych do uniknięcia ICA w przyszłości.

Na podstawie badań przeprowadzonych na porównywalnych, ale nie podobnych pacjentach w erze konwencjonalnego oznaczania troponiny (non-hs-cTn), badacze przenieśli występowanie co najmniej 20% przypadków CAD bez obturacji do obecnej populacji. Jest to raczej konserwatywne oszacowanie i oczekuje się, że częstość występowania będzie jeszcze wyższa w obecnej erze wysokoczułych testów troponinowych. Podobnie badacze transponują wyniki dodatkowej CMR u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST i CAD bez obturacji, gdzie CMR była pomocna w ustaleniu rozpoznania w 70%. Stosując kontrolną CMR w tej sytuacji, zapalenie mięśnia sercowego można rozpoznać u 34%, kardiomiopatię (stresową) u 15%, PE lub AAD u 1%, a inne choroby u 2% pacjentów. Co ciekawe, MI lub niedokrwienie mięśnia sercowego nadal można rozpoznać u 20% pacjentów, u których nie występuje obturacyjna choroba wieńcowa. Oczekuje się, że CMR będzie prawidłowy u 25% i niediagnostyczny u 5%.

ICA zostanie uznana za właściwą w przypadku stwierdzenia obturacyjnej CAD w ICA oraz ze względów bezpieczeństwa, gdy CMR wykaże zawał mięśnia sercowego lub niedokrwienie mięśnia sercowego pomimo nieobturacyjnej CAD w kontrolnej ICA (w 20%) lub gdy CMR jest niediagnostyczny (w 5 %). Oczekuje się zatem, że całkowity udział odpowiednich ICA wyniesie 85 % (tj. pacjentów z obturacyjną chorobą wieńcową w ICA [80% ogółu] + 25% z 20% pacjentów z nieobturacyjną CAD [5% całości]).

Aby dokładnie oszacować tę proporcję odpowiedniego ICA, badacze dążą do uwzględnienia próby wystarczająco dużej, aby całkowita szerokość 95% przedziału ufności nie przekraczała 15%, a tym samym maksymalnego marginesu błędu (tj. przedział ufności) nie przekracza 7,5%. Zakładając odsetek 85%, badacze muszą uwzględnić co najmniej 87 pacjentów.

4 LECZENIE PODMIOTÓW Pacjenci będą leczeni zgodnie z aktualnymi międzynarodowymi wytycznymi i lokalną praktyką. CMR zostanie przeprowadzona jak najszybciej przed ICA (z uwzględnieniem wymogu ICA <72 godzin po przyjęciu) i nie koliduje z rutynową opieką kliniczną.