Tidlig hjertemagnetisk resonansavbildning ved mistanke om hjerteinfarkt uten ST-elevasjon (CMR-OBSERVE)

1. MÅL 1.1 Primært mål Å undersøke forekomsten av koronararteriesykdom så vel som ikke-koronararteriesykdomsrelaterte og ekstra-hjertesykdommer hos pasienter med akutte brystsmerter, et ikke-diagnostisk EKG og forhøyede hs-cTn-nivåer som oppfyller "observere" kriterier ved å bruke CMR tidlig i den diagnostiske veien og i det minste før tiltenkt invasiv koronar angiografi.

   1.2 Sekundært mål

   For å undersøke pasienter med akutte brystsmerter, et ikke-diagnostisk EKG og forhøyede hs-cTn-nivåer som oppfyller kriteriene "observer" og som er planlagt for ICA:

   • Antall MACE og en sammensetning av MACE og større (ikke-hjerte) bivirkninger etter 30 dager og ett år.
   • Den diagnostiske nøyaktigheten til CMR for diagnostisering av obstruktiv CAD (dvs. stenose ≥70 %)
2. STUDIEDESIGN Denne prospektive observasjonsstudien med to sentre vil bli utført i Maastricht University Medical Center (MUMC+) og VieCuri Medical Center, Venlo, Nederland. Pasienter som besøker hjerte-ED med akutte brystsmerter, et ikke-diagnostisk EKG og hs-cTn-nivåer som oppfyller "observer"-kriteriene og som er planlagt for ICA, er kvalifisert. Etter skriftlig informert samtykke vil pasienter inkluderes. De vil bli behandlet i henhold til gjeldende retningslinjer og gjennomgå en omfattende CMR-undersøkelse så snart som mulig etter inkludering, men minst før en tiltenkt ICA (med hensyn til retningslinjekravet om å utføre ICA <72 timer etter innleggelse). Tidlig CMR vil ikke forstyrre rutinemessig klinisk behandling og har tidligere vist seg å være mulig.(16) Intervensjonskardiologene og behandlende leger vil bli blindet for CMR-resultatene siden dette ikke er en del av dagens kliniske praksis. Alle CMR-studier vil bli analysert i MUMC+ (dvs. kjernelab) så snart som mulig etter at ICA er utført. Kun tilfeldige ekstrakardiale funn som kan endre klinisk behandling vesentlig vil bli rapportert til behandlende lege (dvs. malignitet, massiv lungeemboli, akutt aortadisseksjon, etc.). Når en klinisk diagnose forblir ukjent etter ICA og bare hvis klinikere eksplisitt ber om å utføre ytterligere CMR som en klinisk rutine, vil resultatene av den tidlige CMR bli gitt. Pasienter vil bli fulgt minst etter 30 dager og ett-års og normale kliniske variabler, endelig diagnose, totalt antall ICA og utfall (MACE og større (ikke-kardiale) bivirkninger) vil bli samlet inn hos hver pasient. Etter at alle pasienter har fullført sin ettårsoppfølging, vil en uavhengig sluttdiagnosekomité avgjøre en endelig diagnose. Denne komiteen vil dømme en endelig diagnose: 1) etter indeksutskrivelsen, og 2) etter ett år. Den endelige diagnosen ved utskrivelse vil bli bedømt to ganger av komiteen: én gang med og én gang uten å ta hensyn til resultatene av CMR. For den bedømte endelige diagnosen etter ett år, vil alle kliniske variabler inkludert resultatene av CMR bli vurdert.

3 STUDIEBEFOLKNING

3.1 Populasjon Pasienter som presenterer seg for hjerte-ED med akutte brystsmerter, en ikke-diagnostisk ERCG, forhøyede hs-cTn-nivåer som oppfyller «observer»-kriteriene og som er innlagt og planlagt for en ICA, vil være kvalifisert til å delta i denne studien.

I MUMC+ besøker ca. 4000 pasienter akuttmottaket hvert år, hvorav halvparten har akutte brystsmerter.(25) Etter å ha ekskludert 15 % av pasientene med ST-elevasjonsmyokardinfarkt (STEMI), trenger 1700 pasienter med akutte brystsmerter ytterligere evaluering. Omtrent en fjerdedel (n=425) oppfyller «observere»-kriteriene.(8) Selv om et ganske konservativt estimat, basert på pilotdata og tidligere studieresultater (25), forventer forskerne at minst 20 % av pasientene (n=90) vil være kvalifisert eller villige til å delta i en lignende forskningsstudie per senter. Fordi antallet ED-besøk på VieCuri Medical Center er sammenlignbart med MUMC+, forventes det at alle 87 pasienter kan inkluderes innen ett år etter studiestart.

Studien vil bli utført i henhold til retningslinjer for god klinisk praksis (GCP), og dataene vil bli analysert og rapportert i samsvar med retningslinjene for CONSORT (Consolidated Standard of Reporting Trials). Før inkludering vil pasienter bli bedt om å gi skriftlig informert samtykke.

3.2 Inkluderingskriterier

• Akutt innsettende (>1 time) brystsmerter (eller angina pectoris tilsvarende) mistenkt for hjerteinfarkt uten ST-elevasjon (NSTEMI)
• Sykehusinnleggelse og timeplan for ICA
• Hs-cTn-nivåer som oppfyller "observer"-kriteriene
• Alder mellom 18 år - 85 år
• Skriftlig informert samtykke 3.3 Eksklusjonskriterier
• Refraktær angina eller pågående alvorlig iskemi som krever umiddelbar ICA
• Pasienter som krever ICA < 24 timer etter innleggelse (se forrige punkt)
• Hemodynamisk ustabilitet og/eller kardiogent sjokk (gjennomsnittlig arterielt trykk <60 mmHg)
• Hjertesvikt (Killip klasse ≥ III) som krever intravenøs medisinering (nitroglyserin, diuretika, etc.)
• ST-elevasjon myokardinfarkt (ST-elevasjon i 2 sammenhengende ledninger: ≥0,2mV hos menn eller ≥0,15 mV hos kvinner i ledninger V2-V3 og/eller ≥0,1 mV i andre ledninger eller ny venstre grenblokk)
• Symptomer som tyder sterkt på ikke-kardial opprinnelse ved presentasjon (som bedømt av ED-legen/kardiologen).
• Symptomer som tyder sterkt på AAD, PE eller akutt peri-myokarditt
• Manglende evne til å organisere ICA og CMR <72 timer etter innleggelse (spesielt for pasienter innlagt fredagskvelder/natter (logistikkrestriksjoner).
• Livstruende arytmier før eller under presentasjonen (vedvarende ventrikkeltakykardi, repeterende ikke-vedvarende ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, sinoatrial eller atrioventrikulær blokkering)
• Atrieflimmer med vedvarende ventrikkelfrekvens ≥100 slag per minutt (bpm) etter behandling
• Pågående takykardi (≥100/bpm)
• Angina pectoris sekundært til anemi (<5,6 mmol/L), ubehandlet hypertyreose eller alvorlig hypertensjon (>200/110 mmHg)
• Mer enn mild aorta- og mitralklaffforkalkning eller stenose ved siste ekkokardiografi
• Nylig revaskularisering eller AKUTT MI (<6 måneder)
• Kjent CAD ikke egnet for ytterligere intervensjoner (PCI eller CABG)
• Svangerskap
• Ammende kvinner
• Forventet levealder <1 år (malignitet osv.)
• Avslag på datalagring inntil 15 år etter endt studie
• Deltakelse i en annen undersøkelsesstudie som ikke har nådd sitt primære endepunkt
• Kontraindikasjoner for CMR:

ODIN-protokoll: "Utførelse av MR-undersøkelser av pasienter med en hjerteimplantert elektronisk enhet (CIED), inkludert en pacemaker og ICD"; ODIN-protokoll: "Voorbereiding klinische pasienter for MR-undersøkelse"

• Metallisk implantat (vaskulær klips, nevrostimulator, cochleaimplantat)
• Pacemaker eller implanterbar hjertedefibrillator (ICD)
• Klaustrofobi
• Kroppsvekt >130 kg eller kroppshabitus som ikke passer inn i portalen
• Nyresvikt (estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≤30 ml/min/1,73 m2) / kronisk nyresvikt trinn 4-5

• Kjent alvorlig allergi mot gadoliniumkontrastmidler (pasient med mild allergi er kvalifisert for inkludering når premedisinering i henhold til sykehusets retningslinjer kan administreres)

  • Kontraindikasjoner for adenosin:

• Høy grad atrioventrikulær blokk (2. eller 3. grad)
• Alvorlig bronkial astma
• Kronisk obstruktiv lungesykdom GOLD >=III
• Samtidig bruk av Dipyridamol (Persantin)
• Langt QT-syndrom (medfødt)

3.4 Pasientinkluderingsprosess Kvalifiserte pasienter må ha akutte brystsmerter (eller angina pectoris tilsvarende) i minst én time, et ikke-diagnostisk EKG og hs-cTn nivåer som oppfyller "observer" kriteriene og må legges inn og planlegges for ICA. Legen som jobber med hjerte-ED vil screene pasienter. Når de er kvalifisert, vil pasientene bli informert om studien og bedt om muntlig tillatelse til å bli kontaktet av et medlem av forskerteamet. To timer etter at skriftlig informasjon er gitt, bes pasienten delta. Etter skriftlig informert samtykke inkluderes pasienten i studien.

3.5 Beregning av prøvestørrelse Dette er en observasjonsstudie som primært tar sikte på å undersøke prevalensen av ikke-koronararterie- og ekstra-kardiale sykdommer hos pasienter med akutte brystsmerter, ikke-diagnostisk EKG og forhøyede hs-cTn-nivåer som oppfyller kriteriene «observer» ( dvs. pasienter med mistenkt NSTEMI) og som er planlagt til ICA. Å kjenne til denne prevalensen vil bidra til å bestemme antallet potensielt unngåelige ICA i fremtiden.

Basert på studier utført på sammenlignbare, men ikke lignende pasienter i den konvensjonelle troponinanalysen (ikke-hs-cTn)-æra, transponerer etterforskerne en prevalens på minst 20 % med ikke-obstruktiv CAD til den nåværende befolkningen. Dette er et ganske konservativt estimat, og prevalensen forventes å være enda høyere i den nåværende høysensitive troponinanalysetiden. Tilsvarende transponerer etterforskerne resultatene av ytterligere CMR hos pasienter med hjerteinfarkt med ST-elevasjon og ikke-obstruktiv CAD der CMR var nyttig å gi en diagnose hos 70 %. Ved å bruke oppfølgings-CMR i denne innstillingen kan myokarditt diagnostiseres hos 34 %, (stress)kardiomyopati hos 15 %, PE eller AAD hos 1 %, og andre sykdommer hos 2 % av pasientene. Interessant nok kan MI eller myokardiskemi fortsatt diagnostiseres hos 20 % av pasientene i fravær av obstruktiv CAD. CMR forventes å være normal hos 25 % og ikke-diagnostisk hos 5 %.

ICA vil bli ansett som passende når obstruktiv CAD er funnet ved ICA og, av sikkerhetsgrunner, når CMR viser MI eller myokardiskemi til tross for ikke-obstruktiv CAD ved oppfølging av ICA (i 20%) eller når CMR er ikke-diagnostisk (i 5 %). Den totale andelen av passende ICA forventes dermed å være 85 % (dvs. pasienter med obstruktiv CAD ved ICA [80 % av total] + 25 % av 20 % av pasienter med ikke-obstruktiv CAD [5 % av total]).

For å nøyaktig estimere denne andelen av passende ICA tar etterforskerne sikte på å inkludere en prøve som er stor nok til at den totale bredden på 95 % konfidensintervallet ikke overstiger 15 %, og dermed den maksimale feilmarginen (dvs. halvbredden til konfidensintervall) ikke overstiger 7,5 %. Forutsatt en andel på 85 %, må etterforskerne inkludere minst 87 pasienter.

4 BEHANDLING AV PERSONER Pasienter vil bli behandlet i henhold til gjeldende internasjonale retningslinjer og lokal praksis. CMR vil bli utført så snart som mulig før ICA (med hensyn til kravet om ICA <72 timer etter innleggelse) og forstyrrer ikke rutinemessig klinisk behandling.