Klinická studie o bezpečnosti a účinnosti terapie CAR-T u TM4SF1- a EpCAM-pozitivních pevných nádorů
1. listopadu 2019 aktualizováno: suhaichuan
Klinická studie o bezpečnosti a účinnosti terapie chimérickými antigenními receptory T-buněk pro TM4SF1- a EpCAM-pozitivní rekurentní/refrakterní pevné nádory
- Transmembrána 4 L Six Family Member 1 (TM4SF1) a molekula adheze epiteliálních buněk (EpCAM) jsou vysoce exprimovány v mnoha pevných nádorech odvozených z epitelu.
- Chimérické antigenní receptorové T-buňky (CAR-T), které cílí na TM4SF1 nebo EpCAM, byly vytvořeny v našem zařízení pro správnou výrobní praxi (GMP) a jejich protinádorové účinky byly prokázány v mnoha studiích in vitro a in vivo.
- Jsou zde navrženy klinické studie pro hodnocení protinádorové aktivity těchto produktů buněčné terapie pro léčbu pacientů s TM4SF1 nebo EpCAM pozitivními nádory. V této studii bude bezpečnost, tolerance a předběžná účinnost buněk CART-TM4SF1 a CART-EpCAM zkoumána u hospitalizovaných pacientů s refrakterním/recidivujícím pokročilým karcinomem pankreatu, kolorektálním karcinomem, karcinomem žaludku nebo karcinomem plic. A bude hodnoceno 9 pacientů pro každou rakovinu.
- Klinické a imunologické odpovědi budou vyhodnoceny přibližně 30 dnů a budou trvat až 2 roky po infuzi buněk CAR-T.
Přehled studie
Postavení
Neznámý
Podmínky
Detailní popis
Pozadí:
- I když bylo dosaženo velkého pokroku v terapii T-buněk CAR pro léčbu hematologických malignit, její použití u solidních nádorů je stále ve fázi průzkumu.
- Transmembránový protein 4 L Six Family Member 1 (TM4SF1) zprostředkovává události přenosu signálu, které hrají roli v regulaci buněčného vývoje, aktivace, růstu a motility. Je to buněčný povrchový antigen a je vysoce exprimován u různých karcinomů. Adhezní molekula epiteliálních buněk (EpCAM) je transmembránový glykoprotein o velikosti 40 kilodaltonů (kDa). EpCAM je vysoce exprimován v mnoha nádorech odvozených z epitelu, jako je tlusté střevo, žaludek, slinivka, plíce, vaječníky a prsa. Nedávno byl EpCAM identifikován jako povrchový marker cirkulujících nádorových buněk (CTC) a rakovinných kmenových buněk (CSC).
- Výzkumníci vyvinuli nové CAR T-buňky zacílené na TM4SF1 (buňky CART-TM4SF1) a CAR T-buňky zacílené na EpCAM (buňky CART-EpCAM) pro léčbu solidních nádorů. Tyto upravené T-buňky mohou cílit a zabíjet TM4SF1- nebo EpCAM-pozitivní nádorové buňky in vitro nebo u myší. Obě molekuly CAR obsahují bezpečnostní spínač založený na receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), který zajišťuje bezpečnost.
- Vyšetřovatelé navrhují prozkoumat proveditelnost, bezpečnost a účinnost buněk CART-TM4SF1 a buněk CART-EpCAM na solidní rakoviny u pacientů.
Cíle:
Primární cíle:
- Stanovení dávek bezpečnosti/tolerance a nežádoucích účinků buněk CART-TM4SF1 nebo buněk CART-EpCAM při léčbě TM4SF1- nebo EpCAM-pozitivních recidivujících/refrakterních pokročilých solidních nádorů.
- Předběžně vyhodnotit účinnost buněk CART-TM4SF1 a buněk CART-EpCAM při léčbě TM4SF1- a EpCAM-pozitivních recidivujících/refrakterních pokročilých solidních nádorů.
Sekundární cíle:
- Stanovení farmakokinetických (PK)/farmakodynamických (PD) charakteristik buněk CART-TM4SF1 a buněk CART-EpCAM u lidí.
- Zhodnotit celkové přežití (OS) a regresi nádoru po léčbě.
- K posouzení kvality života pacientů
Studijní populace:
Populace studie zahrnuje 72 pacientů s refrakterními/recidivujícími pokročilými solidními nádory pozitivními na expresi TM4SF1 nebo EpCAM, přičemž každá rakovina zahrnuje 9 pacientů. Mezi těmito pacienty s rakovinou slinivky břišní, kolorektálním karcinomem, rakovinou žaludku nebo rakovinou plic dostane 9 subjektů 3 zvyšující se dávky (3 subjekty v každé dávkové skupině) a hodnocení bezpečnosti a předběžné účinnosti.
Design:
- Jedná se o otevřenou klinickou studii s jedním centrem.
- Rekrutujte pacienty s rezistentním/recidivujícím karcinomem slinivky břišní, kolorektálním karcinomem, karcinomem žaludku nebo karcinomem plic s písemným souhlasem pro tuto studii. Proveďte biopsii pro stanovení exprese TM4SF1 nebo EpCAM nádoru pomocí imunohistochemie (IHC).
- Odeberte periferní krevní mononukleární buňky (PBMC) od pacientů, izolujte a aktivujte T buňky a transfekujte je TM4SF1 nebo EpCAM cíleným na CAR, podle potřeby rozšiřte transfekované T buňky, zhodnoťte kvalitu a protinádorovou aktivitu produktů CAR-T v in vitro a poté je přeneste zpět pacientům prostřednictvím systémových nebo lokálních injekcí a podle potřeby je pečlivě sledujte, abyste shromáždili související výsledky.
- Klinické a imunologické odpovědi budou pečlivě vyhodnoceny přibližně za 30 dnů a přetrvají až 2 roky po zpětné transfuzi.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Očekávaný)
72
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
14 let až 71 let (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Všechno
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk ≥ 18 let a ≤ 75 let při podpisu informovaného souhlasu; bez ohledu na pohlaví;
- Tělesná hmotnost > 40 kg;
- Patologicky potvrzeno jako rakovina slinivky břišní, kolorektální rakovina, rakovina žaludku nebo rakovina plic;
- Recidivující/refrakterní solidní nádory nereagující na současnou standardní léčbu;
- Alespoň jedna měřitelná léze podle kritéria RECIST 1.1, tj. dlouhý průměr léze nelymfatické uzliny ≥ 10 mm, nebo krátký průměr léze lymfatické uzliny ≥ 15 mm na CT nebo MRI zobrazení příčného řezu ; nejdelší osa měřitelné léze ≥ 10 mm na CT skenu (tloušťka řezu ≤ 5 mm na CT skenu);
- Přijatelná hemopoetická schopnost: absolutní počet neutrofilů (ANC) >1,5×10^9/l, počet krevních destiček >1,0×10^11/l, hemoglobin (HGB) >90g/l (bez krevní transfuze do dvou týdnů), absolutní počet lymfocytů (ALC)>500 x 10^9/l;
- Přijatelné funkce jater a ledvin: aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 ULN u subjektů bez jaterních metastáz a ≤ 3,5 horní hranice normálu (ULN) u pacientů s jaterními metastázami; bilirubin ≤ 1,5 ULN (kromě hyperbilirubinemie nebo hyperbilirubinemie nepocházející z jater); kreatinin ≤ 1,5 ULN a rychlost clearance kreatininu ≥ 40 ml/min;
- protrombinový čas (PT)/mezinárodní normalizovaný poměr (INR)
- Pozitivní na expresi TM4SF1 nebo EpCAM (exprese ≥25 %), se třemi klasifikacemi; (1) Recidivující nebo existující léze v primárním místě se vzorky nádorové tkáně odebranými během 1 roku, které jsou pozitivní na TM4SF1 nebo EpCAM podle imunohistochemie; (2) Nové metastatické léze na neprimárních místech, které jsou podle imunohistochemie pozitivní na TM4SF1 nebo EpCAM; (3) Zbývající nádorové léze v primárním místě se vzorky nádorové tkáně odebranými před více než 1 rokem a léze jsou pozitivní na TM4SF1 nebo EpCAM imunohistochemicky na základě rebiopsie.
- Ženy ve fertilním věku (15-49 let) musí mít negativní těhotenský test 7 dní před zahájením léčby.
- Skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
- Očekávané přežití ne méně než 12 týdnů.
Kritéria vyloučení:
- Anamnéza jakékoli radioterapie a chemoterapie během 4 týdnů před jednorázovým odběrem krve;
- Anamnéza jakékoli léčby proteinem 1 (PD1) proti programované buněčné smrti a ligandem 1 proti programované buněčné smrti 1 (PD-L1) během 12 týdnů před jediným odběrem krve;
- Transplantace orgánů v anamnéze;
- Těhotenství nebo kojení;
- Nekontrolovaná infekční onemocnění, jako je výchozí DNA viru hepatitidy B (HBV)≥2000 IU/ml, pozitivní na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) a RNA viru hepatitidy C (HCV);
- Jiná aktivní infekce s klinickým významem;
- Anamnéza jiných aktivních malignit za posledních 5 let, s výjimkou bazálního nebo dlaždicového karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře a karcinomu prsu in situ, které se zcela vyléčily a nevyžadují žádnou následnou léčbu;
- Závažná autoimunitní onemocnění nebo onemocnění imunodeficience, včetně těch s potvrzenými závažnými autoimunitními onemocněními a vyžadujících dlouhodobé užívání (více než 2 měsíce) systémových imunosupresiv (steroidů) nebo majících imunitně podmíněná symptomatická onemocnění, jako je ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes (SLE) a autoimunitní vaskulitida (např. Wegenerova granulomatóza);
- Alergická diatéza a alergie na imunoterapii nebo příslušné léky;
- Selhání orgánů; Srdce: stupeň III a IV; nebo s hypertenzí nekontrolovanou standardní léčbou, anamnézou myokarditidy nebo infarktu myokardu do 1 roku; Játra: Třída C podle Child-Turcottei-Pugh systému (CTP); Ledviny: Selhání ledvin a uremický syndrom; Plíce: Závažné příznaky respiračního selhání; Mozek: Porucha vědomí;
- Aktivní krvácení a trombotická onemocnění vyžadující léčbu;
- Nekontrolovatelný pleurální a peritoneální výpotek vyžadující klinickou léčbu nebo intervenci;
- T-buněčné rakoviny, jako je T-buněčný lymfom;
- Aktuální na systémových steroidech nebo steroidních inhalátorech;
- Jakékoli duševní choroby, včetně demence a změn duševního stavu, které mohou ovlivnit pochopení informovaného souhlasu a dotazníku;
- účast na jiných klinických studiích v posledních 30 dnech;
- Výzkumníci posoudili jako závažné nekontrolovatelné nemoci nebo jiné stavy, které mohou narušovat léčbu, a proto jsou nezpůsobilé.
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: TM4SF1 a EpCAM pozitivní CAR-T buňky pro solidní nádory
Tato studie je navržena ke studiu pokročilých maligních solidních nádorů u dospělých a tří eskalujících dávek, konkrétně 2,0~2,5.
4,0~5,0 a 8,0~10,0
(×10^6/kg).
|
Specifikace: 30 ml-100 ml, hustota buněk přibližně (1-10) x 10^6 buněk/ml v každém sáčku, počet T-buněk přibližně (1-10) x10^8 buněk.) 300 ml na každou infuzi. Skladování: Připravené CAR T-buňky jsou kryokonzervovány v konzervačním médiu. Tento produkt je vyroben v souladu s aktuálními podmínkami správné výrobní praxe (cGMP), s omezeními na chemické složky, bez složek pocházejících ze zvířat nebo lidí a potvrzených lékopisem Spojených států amerických (USP) a předpisy. Konzervace: Zmrazené T-buňky CAR jsou konzervovány v přepravní nádrži na kapalný dusík. Použití: Zmrazené CAR T-buňky jsou konzervovány při nízké teplotě a přeneseny na lůžko. Buňky se rozmrazí o 36 stupňů Celsia až 38 stupňů Celsia. vodní koupel. Zmrazené buňky se jemně masírují až do úplného rozmrazení. Poté jsou intravenózně podány zpět pacientům. Transfuze bude ukončena během 5-10 minut. |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost hodnocena podle výskytu nežádoucích příhod vzniklých při léčbě (AE) a závažných nežádoucích příhod (SAE)
Časové okno: 2 roky
|
|
2 roky
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Testování CAR-T buněk
Časové okno: 2 roky
|
Hladina CAR-T buněk bude pravidelně testována systémem kvantitativní polymerázové řetězové reakce v reálném čase (qPCR) nebo průtokovou cytometrií pro hodnocení proliferace in vivo a dlouhodobého přežití
|
2 roky
|
|
Celková míra odezvy (ORR)
Časové okno: 2 roky
|
ORR je definováno jako procento účastníků, kteří dosáhnou částečné odpovědi (PR) nebo lepší podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST).
|
2 roky
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Studijní židle: Helong Zhang, professor, IEC of Institution for National Drug Clinical Trials ,Tangdu Hospital
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Visintin A, Knowlton K, Tyminski E, Lin CI, Zheng X, Marquette K, Jain S, Tchistiakova L, Li D, O'Donnell CJ, Maderna A, Cao X, Dunn R, Snyder WB, Abraham AK, Leal M, Shetty S, Barry A, Zawel L, Coyle AJ, Dvorak HF, Jaminet SC. Novel Anti-TM4SF1 Antibody-Drug Conjugates with Activity against Tumor Cells and Tumor Vasculature. Mol Cancer Ther. 2015 Aug;14(8):1868-76. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0188. Epub 2015 Jun 18.
- Gao C, Yao H, Liu H, Feng Y, Yang Z. TM4SF1 is a potential target for anti-invasion and metastasis in ovarian cancer. BMC Cancer. 2019 Mar 15;19(1):237. doi: 10.1186/s12885-019-5417-7.
- Peng XC, Zeng Z, Huang YN, Deng YC, Fu GH. Clinical significance of TM4SF1 as a tumor suppressor gene in gastric cancer. Cancer Med. 2018 Jun;7(6):2592-2600. doi: 10.1002/cam4.1494. Epub 2018 Apr 17.
- Wang Y, Chen M, Wu Z, Tong C, Dai H, Guo Y, Liu Y, Huang J, Lv H, Luo C, Feng KC, Yang QM, Li XL, Han W. CD133-directed CAR T cells for advanced metastasis malignancies: A phase I trial. Oncoimmunology. 2018 May 7;7(7):e1440169. doi: 10.1080/2162402X.2018.1440169. eCollection 2018.
- Hellstrom I, Horn D, Linsley P, Brown JP, Brankovan V, Hellstrom KE. Monoclonal mouse antibodies raised against human lung carcinoma. Cancer Res. 1986 Aug;46(8):3917-23.
- Hellstrom I, Beaumier PL, Hellstrom KE. Antitumor effects of L6, an IgG2a antibody that reacts with most human carcinomas. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986 Sep;83(18):7059-63. doi: 10.1073/pnas.83.18.7059.
- Goodman GE, Hellstrom I, Brodzinsky L, Nicaise C, Kulander B, Hummel D, Hellstrom KE. Phase I trial of murine monoclonal antibody L6 in breast, colon, ovarian, and lung cancer. J Clin Oncol. 1990 Jun;8(6):1083-92. doi: 10.1200/JCO.1990.8.6.1083.
- Goodman GE, Hellstrom I, Yelton DE, Murray JL, O'Hara S, Meaker E, Zeigler L, Palazollo P, Nicaise C, Usakewicz J, et al. Phase I trial of chimeric (human-mouse) monoclonal antibody L6 in patients with non-small-cell lung, colon, and breast cancer. Cancer Immunol Immunother. 1993;36(4):267-73. doi: 10.1007/BF01740909.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Očekávaný)
20. listopadu 2019
Primární dokončení (Očekávaný)
20. května 2021
Dokončení studie (Očekávaný)
20. listopadu 2021
Termíny zápisu do studia
První předloženo
29. října 2019
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
1. listopadu 2019
První zveřejněno (Aktuální)
5. listopadu 2019
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
5. listopadu 2019
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
1. listopadu 2019
Naposledy ověřeno
1. listopadu 2019
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- CART-TM4SF1/CART-EpCAM-CAN-01
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Ne
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ne
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .