Клиническое исследование безопасности и эффективности CAR-T-терапии для TM4SF1- и EpCAM-положительных солидных опухолей
1 ноября 2019 г. обновлено: suhaichuan
Клиническое исследование безопасности и эффективности Т-клеточной терапии химерными антигенными рецепторами для TM4SF1- и EpCAM-положительных рецидивирующих/резистентных солидных опухолей
- Трансмембранный член семейства 4 L Six (TM4SF1) и молекула адгезии эпителиальных клеток (EpCAM) в высокой степени экспрессируются во многих солидных опухолях эпителиального происхождения.
- Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR-T), которые нацелены на TM4SF1 или EpCAM, были созданы соответственно в нашем центре надлежащей производственной практики (GMP), и их противоопухолевое действие было продемонстрировано в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo.
- Здесь предлагаются клинические исследования для оценки противоопухолевой активности этих продуктов клеточной терапии для лечения пациентов с TM4SF1 или EpCAM-положительными опухолями. В этом исследовании безопасность, переносимость и предварительная эффективность клеток CART-TM4SF1 и CART-EpCAM будут изучены у пациентов с рефрактерным/рецидивирующим распространенным раком поджелудочной железы, колоректальным раком, раком желудка или раком легких. И будут оцениваться 9 пациентов для каждого вида рака.
- Клинические и иммунологические ответы будут оцениваться примерно через 30 дней и продлятся до 2 лет после инфузии CAR-T-клеток.
Обзор исследования
Статус
Неизвестный
Подробное описание
Задний план:
- В то время как был достигнут большой прогресс в терапии CAR Т-клеток для лечения гематологических злокачественных новообразований, ее использование при солидных опухолях все еще находится на стадии исследований.
- Трансмембранный белок 4 L Six Family Member 1 (TM4SF1) опосредует события передачи сигнала, которые играют роль в регуляции развития, активации, роста и подвижности клеток. Это антиген клеточной поверхности, который высоко экспрессируется в различных карциномах. Молекула адгезии эпителиальных клеток (EpCAM) представляет собой трансмембранный гликопротеин массой 40 кДа. EpCAM высоко экспрессируется во многих эпителиальных опухолях, таких как толстая кишка, желудок, поджелудочная железа, легкие, яичники и молочные железы. Недавно EpCAM был идентифицирован как поверхностный маркер циркулирующих опухолевых клеток (CTC) и раковых стволовых клеток (CSC).
- Исследователи разработали новые Т-клетки CAR, нацеленные на TM4SF1 (клетки CART-TM4SF1), и Т-клетки CAR, нацеленные на EpCAM (клетки CART-EpCAM), для лечения солидных опухолей. Эти сконструированные Т-клетки могут нацеливаться на TM4SF1- или EpCAM-позитивные опухолевые клетки и убивать их in vitro или у мышей. Обе молекулы CAR содержат переключатель безопасности на основе рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) для обеспечения безопасности.
- Исследователи предлагают изучить осуществимость, безопасность и эффективность клеток CART-TM4SF1 и клеток CART-EpCAM при солидном раке у пациентов.
Цели:
Основные цели:
- Определить дозы безопасности/переносимости и побочные эффекты клеток CART-TM4SF1 или клеток CART-EpCAM при лечении TM4SF1- или EpCAM-положительных рецидивирующих/резистентных распространенных солидных опухолей.
- Предварительно оценить эффективность клеток CART-TM4SF1 и клеток CART-EpCAM при лечении TM4SF1- и EpCAM-положительных рецидивирующих/рефрактерных распространенных солидных опухолей.
Второстепенные цели:
- Для определения фармакокинетических (ФК)/фармакодинамических (ФД) характеристик клеток CART-TM4SF1 и клеток CART-EpCAM у людей.
- Оценить общую выживаемость (ОВ) и регрессию опухоли после лечения.
- Для оценки качества жизни пациентов
Исследуемая популяция:
Исследуемая популяция включает 72 пациента с рефрактерными/рецидивирующими распространенными солидными опухолями, положительными по экспрессии TM4SF1 или EpCAM, по 9 пациентов с каждым раком. Среди этих пациентов с раком поджелудочной железы, колоректальным раком, раком желудка или раком легких 9 субъектов будут получать 3 возрастающие дозы (по 3 субъекта в каждой дозовой группе) и проводить предварительную оценку безопасности и эффективности.
Дизайн:
- Это одноцентровое открытое клиническое исследование.
- Набирать пациентов с рефрактерным/рецидивирующим раком поджелудочной железы, колоректальным раком, раком желудка или раком легких при письменном согласии на это исследование. Выполните биопсию, чтобы определить экспрессию TM4SF1 или EpCAM опухоли с помощью иммуногистохимии (IHC).
- Соберите мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) у пациентов, изолируйте и активируйте Т-клетки и трансфицируйте их с помощью TM4SF1 или EpCAM, нацеленного на CAR, размножайте трансфицированные Т-клетки по мере необходимости, оценивайте качество и противоопухолевую активность продуктов CAR-T в vitro, а затем переносить их обратно пациентам с помощью системных или местных инъекций, а затем внимательно следить за получением соответствующих результатов по мере необходимости.
- Клинические и иммунологические ответы будут тщательно оценены примерно через 30 дней и сохранятся до 2 лет после обратного переливания.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Ожидаемый)
72
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 14 лет до 71 год (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Возраст ≥18 лет и ≤75 лет на момент подписания информированного согласия; независимо от пола;
- Масса тела>40 кг;
- Патологически подтвержденный рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак желудка или рак легких;
- Рецидивирующие/рефрактерные солидные опухоли, не поддающиеся текущему стандартному лечению;
- По крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1, то есть большой диаметр поражения без лимфатических узлов ≥10 мм или короткий диаметр поражения лимфатических узлов ≥15 мм на КТ или МРТ поперечного сечения ; самая длинная ось измеримого поражения ≥10 мм на КТ (толщина среза ≤5 мм на КТ);
- Приемлемая кроветворная способность: абсолютное число нейтрофилов (АНК) >1,5×10^9/л, количество тромбоцитов >1,0×10^11/л, гемоглобин (HGB) >90 г/л (без переливания крови в течение двух недель), абсолютное число лимфоцитов (ALC)>500×10^9/л;
- Приемлемые функции печени и почек: аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 ВГН у пациентов без метастазов в печень и ≤3,5 верхней границы нормы (ВГН) у пациентов с метастазами в печень; билирубин≤1,5 ВГН (исключая гипербилирубинемию или гипербилирубинемию, не связанную с печенью); креатинин ≤1,5 ВГН и скорость клиренса креатинина ≥40 мл/мин;
- протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО)
- Положительный результат на экспрессию TM4SF1 или EpCAM (экспрессия ≥25%), с тремя классификациями; (1) Рецидивирующие или существующие поражения в первичном очаге с образцами опухолевой ткани, собранными в течение 1 года, которые являются положительными на TM4SF1 или EpCAM при иммуногистохимическом исследовании; (2) Новые метастатические поражения в неосновных участках, которые являются положительными для TM4SF1 или EpCAM при иммуногистохимическом исследовании; (3) Оставшиеся опухолевые поражения в первичном очаге с образцами опухолевой ткани, собранными более 1 года назад, и поражения положительны на TM4SF1 или EpCAM по данным иммуногистохимии на основе повторной биопсии.
- Женщины детородного возраста (15-49 лет) должны иметь отрицательный результат теста на беременность за 7 дней до начала лечения.
- Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤2.
- Ожидаемая выживаемость не менее 12 недель.
Критерий исключения:
- История любой лучевой терапии и химиотерапии в течение 4 недель до однократного забора крови;
- История любого лечения белком 1 против запрограммированной гибели клеток (PD1) и лигандом 1 против запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) в течение 12 недель до однократного взятия крови;
- История трансплантации органов;
- Беременность или лактация;
- Неконтролируемые инфекционные заболевания, такие как исходный уровень ДНК вируса гепатита В (ВГВ) ≥2000 МЕ/мл, положительный результат на антитела против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и РНК вируса гепатита С (ВГС);
- Другая активная инфекция с клиническим значением;
- Наличие в анамнезе других активных злокачественных новообразований за последние 5 лет, за исключением базальной или плоскоклеточной карциномы кожи, поверхностного рака мочевого пузыря и рака молочной железы in situ, которые полностью излечились и не требуют последующего лечения;
- Серьезные аутоиммунные заболевания или иммунодефицитные заболевания, в том числе с подтвержденными тяжелыми аутоиммунными заболеваниями и требующие длительного применения (более 2 месяцев) системных иммунодепрессантов (стероидов) или имеющие иммуноопосредованные симптоматические заболевания, такие как язвенный колит, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ) и аутоиммунный васкулит (например, гранулематоз Вегенера);
- Аллергический диатез и аллергия на иммунотерапию или соответствующие препараты;
- Органная недостаточность; Сердце: степень III и IV; или с артериальной гипертензией, неконтролируемой стандартным лечением, миокардитом или инфарктом миокарда в анамнезе в течение 1 года; Печень: класс С по системе Чайлда-Туркоттея-Пью (CTP); Почки: почечная недостаточность и уремический синдром; Легкие: серьезные симптомы дыхательной недостаточности; Головной мозг: нарушение сознания;
- Активные кровотечения и тромботические заболевания, требующие лечения;
- Неконтролируемый плевральный и перитонеальный выпот, требующий клинического лечения или вмешательства;
- Т-клеточный рак, такой как Т-клеточная лимфома;
- Текущий на системных стероидах или стероидных ингаляторах;
- Любые психические заболевания, в том числе деменция и изменения психического состояния, которые могут повлиять на понимание информированного согласия и анкеты;
- Участие в других клинических исследованиях за последние 30 дней;
- Оценивается исследователями как серьезные неконтролируемые заболевания или другие состояния, которые могут помешать лечению и, следовательно, неприемлемы.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: TM4SF1 и EpCAM-положительные CAR-T-клетки для солидных опухолей
Настоящее исследование предлагается для изучения запущенных злокачественных солидных опухолей у взрослых и трех возрастающих доз, а именно 2,0–2,5.
4.0~5.0 и 8.0~10.0
(×10 ^6/кг).
|
Спецификация: 30–100 мл, плотность клеток примерно (1–10) x 10 ^ 6 клеток/мл в каждом пакете, количество Т-клеток примерно (1–10) x 10 ^ 8 клеток.) 300 мл на каждую инфузию. Хранение: Подготовленные CAR Т-клетки криоконсервируют в консервирующей среде. Этот продукт производится в соответствии с текущими условиями надлежащей производственной практики (cGMP), с ограничениями по химическим компонентам, без компонентов животного или человеческого происхождения и в соответствии с Фармакопеей США (USP) и правилами. Сохранение: замороженные Т-клетки CAR сохраняются в резервуаре для переноса жидкого азота. Использование: Замороженные Т-клетки CAR сохраняются при низкой температуре и переносятся в постель. Клетки оттаивают при температуре от 36 до 38 градусов по Цельсию. водяная баня. Замороженные клетки осторожно массируют до полного оттаивания. Затем их переливают обратно больным внутривенно. Переливание будет завершено в течение 5-10 мин. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Безопасность, оцениваемая по частоте возникновения нежелательных явлений (НЯ), возникших после лечения, и серьезных нежелательных явлений (СНЯ)
Временное ограничение: 2 года
|
|
2 года
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Тестирование CAR-T-клеток
Временное ограничение: 2 года
|
Уровень CAR-T-клеток будет регулярно проверяться с помощью системы количественного обнаружения полимеразной цепной реакции в реальном времени (qPCR) или проточной цитометрии для оценки пролиферации in vivo и долгосрочной выживаемости.
|
2 года
|
|
Общая частота ответов (ЧОО)
Временное ограничение: 2 года
|
ORR определяется как процент участников, достигших частичного ответа (PR) или выше в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST).
|
2 года
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Учебный стул: Helong Zhang, professor, IEC of Institution for National Drug Clinical Trials ,Tangdu Hospital
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Visintin A, Knowlton K, Tyminski E, Lin CI, Zheng X, Marquette K, Jain S, Tchistiakova L, Li D, O'Donnell CJ, Maderna A, Cao X, Dunn R, Snyder WB, Abraham AK, Leal M, Shetty S, Barry A, Zawel L, Coyle AJ, Dvorak HF, Jaminet SC. Novel Anti-TM4SF1 Antibody-Drug Conjugates with Activity against Tumor Cells and Tumor Vasculature. Mol Cancer Ther. 2015 Aug;14(8):1868-76. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0188. Epub 2015 Jun 18.
- Gao C, Yao H, Liu H, Feng Y, Yang Z. TM4SF1 is a potential target for anti-invasion and metastasis in ovarian cancer. BMC Cancer. 2019 Mar 15;19(1):237. doi: 10.1186/s12885-019-5417-7.
- Peng XC, Zeng Z, Huang YN, Deng YC, Fu GH. Clinical significance of TM4SF1 as a tumor suppressor gene in gastric cancer. Cancer Med. 2018 Jun;7(6):2592-2600. doi: 10.1002/cam4.1494. Epub 2018 Apr 17.
- Wang Y, Chen M, Wu Z, Tong C, Dai H, Guo Y, Liu Y, Huang J, Lv H, Luo C, Feng KC, Yang QM, Li XL, Han W. CD133-directed CAR T cells for advanced metastasis malignancies: A phase I trial. Oncoimmunology. 2018 May 7;7(7):e1440169. doi: 10.1080/2162402X.2018.1440169. eCollection 2018.
- Hellstrom I, Horn D, Linsley P, Brown JP, Brankovan V, Hellstrom KE. Monoclonal mouse antibodies raised against human lung carcinoma. Cancer Res. 1986 Aug;46(8):3917-23.
- Hellstrom I, Beaumier PL, Hellstrom KE. Antitumor effects of L6, an IgG2a antibody that reacts with most human carcinomas. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986 Sep;83(18):7059-63. doi: 10.1073/pnas.83.18.7059.
- Goodman GE, Hellstrom I, Brodzinsky L, Nicaise C, Kulander B, Hummel D, Hellstrom KE. Phase I trial of murine monoclonal antibody L6 in breast, colon, ovarian, and lung cancer. J Clin Oncol. 1990 Jun;8(6):1083-92. doi: 10.1200/JCO.1990.8.6.1083.
- Goodman GE, Hellstrom I, Yelton DE, Murray JL, O'Hara S, Meaker E, Zeigler L, Palazollo P, Nicaise C, Usakewicz J, et al. Phase I trial of chimeric (human-mouse) monoclonal antibody L6 in patients with non-small-cell lung, colon, and breast cancer. Cancer Immunol Immunother. 1993;36(4):267-73. doi: 10.1007/BF01740909.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Ожидаемый)
20 ноября 2019 г.
Первичное завершение (Ожидаемый)
20 мая 2021 г.
Завершение исследования (Ожидаемый)
20 ноября 2021 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
29 октября 2019 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
1 ноября 2019 г.
Первый опубликованный (Действительный)
5 ноября 2019 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
5 ноября 2019 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
1 ноября 2019 г.
Последняя проверка
1 ноября 2019 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- CART-TM4SF1/CART-EpCAM-CAN-01
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Нет
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .