TM4SF1 및 EpCAM 양성 고형 종양에 대한 CAR-T 요법의 안전성 및 유효성에 관한 임상 연구
2019년 11월 1일 업데이트: suhaichuan
TM4SF1 및 EpCAM 양성 재발성/불응성 고형 종양에 대한 키메라 항원 수용체 T 세포 요법의 안전성 및 유효성에 관한 임상 연구
- Transmembrane 4 L Six Family Member 1(TM4SF1) 및 Epithelial cell adhesion molecule(EpCAM)은 모두 많은 상피 유래 고형 종양에서 높게 발현됩니다.
- TM4SF1 또는 EpCAM을 대상으로 하는 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T)는 GMP(Good Manufacturing Practices) 시설에서 각각 생성되었으며 항종양 효과는 여러 시험관 내 및 생체 내 연구에서 입증되었습니다.
- TM4SF1 또는 EpCAM 양성 종양 환자의 치료를 위한 이들 세포 치료제의 항종양 활성을 평가하기 위한 임상 연구가 여기에서 제안됩니다. 이 연구에서는 불응성/재발성 진행성 췌장암, 대장암, 위암 또는 폐암 입원 환자를 대상으로 CART-TM4SF1 및 CART-EpCAM 세포의 안전성, 내성 및 예비 효능을 조사합니다. 그리고 각 암에 대해 9명의 환자를 평가할 것입니다.
- 임상 및 면역학적 반응은 CAR-T 세포 주입 후 약 30일 및 최대 2년 동안 평가됩니다.
연구 개요
상세 설명
배경:
- 혈액 악성 종양 치료를 위한 CAR T 세포 요법에서 큰 진전이 있었지만 고형 종양에서의 사용은 아직 탐색 단계에 있습니다.
- Transmembrane 4 L Six Family Member 1(TM4SF1) 단백질은 세포 발달, 활성화, 성장 및 운동성의 조절 역할을 하는 신호 전달 이벤트를 매개합니다. 그것은 세포 표면 항원이며 다른 암종에서 높게 발현됩니다. 상피 세포 부착 분자(EpCAM)는 40킬로달톤(kDa)의 막관통 당단백질입니다. EpCAM은 결장, 위, 췌장, 폐, 난소 및 유방과 같은 많은 상피 유래 종양에서 높게 발현됩니다. 최근 EpCAM은 순환 종양 세포(CTC) 및 암 줄기 세포(CSC)의 표면 마커로 확인되었습니다.
- 연구자들은 고형 종양 치료를 위해 새로운 TM4SF1 표적 CAR T 세포(CART-TM4SF1 세포) 및 EpCAM 표적 CAR T 세포(CART-EpCAM 세포)를 개발했습니다. 이러한 조작된 T 세포는 시험관 내 또는 마우스에서 TM4SF1 또는 EpCAM 양성 종양 세포를 표적으로 삼아 죽일 수 있습니다. 두 CAR 분자 모두 안전성을 보장하기 위해 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에 기반한 안전 스위치를 포함하고 있습니다.
- 연구자들은 환자의 고형암에 대한 CART-TM4SF1 세포 및 CART-EpCAM 세포의 타당성, 안전성 및 효능을 조사할 것을 제안합니다.
목표:
주요 목표:
- TM4SF1- 또는 EpCAM-양성 재발성/불응성 진행성 고형 종양의 치료에서 CART-TM4SF1 세포 또는 CART-EpCAM 세포의 안전성/내약성 투여량 및 부작용을 결정하기 위함.
- TM4SF1- 및 EpCAM-양성 재발성/불응성 진행성 고형 종양의 치료에서 CART-TM4SF1 세포 및 CART-EpCAM 세포의 효능을 예비적으로 평가하기 위함.
보조 목표:
- 인간의 CART-TM4SF1 세포 및 CART-EpCAM 세포의 약동학(PK)/약력학(PD) 특성을 결정합니다.
- 치료 후 전체 생존(OS) 및 종양 퇴행을 평가하기 위함.
- 환자의 삶의 질을 평가하기 위해
연구 인구:
연구 모집단에는 TM4SF1 또는 EpCAM 발현에 대해 양성인 불응성/재발성 진행성 고형 종양 환자 72명이 포함되며, 각 암에는 9명의 환자가 포함됩니다. 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 폐암이 있는 이들 환자 중 9명의 피험자는 3단계 증량 투여(각 용량 그룹당 3명의 피험자)와 안전성 및 예비 효능 평가를 받게 됩니다.
설계:
- 이것은 단일 센터 오픈 라벨 임상 연구입니다.
- 난치성/재발성 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 폐암 환자를 이 연구에 대한 서면 동의와 함께 모집합니다. 면역조직화학(IHC)으로 종양의 TM4SF1 또는 EpCAM의 발현을 결정하기 위해 생검을 수행합니다.
- 환자로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 수집하고, T 세포를 분리 및 활성화하고 CAR을 표적으로 하는 TM4SF1 또는 EpCAM으로 형질감염시키고, 필요에 따라 형질감염된 T 세포를 확장하고, CAR-T 제품의 품질 및 항종양 활성을 평가합니다. 그런 다음 전신 또는 국소 주사를 통해 환자에게 다시 전달하고 필요에 따라 관련 결과를 수집하기 위해 면밀히 추적합니다.
- 임상적 및 면역학적 반응은 약 30일 내에 면밀히 평가되며 역수혈 후 최대 2년 동안 지속됩니다.
연구 유형
중재적
등록 (예상)
72
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 연락처
- 이름: Haichuan Su, professor
- 전화번호: 18629190366
- 이메일: suhc@fmmu.edu.cn
참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
16년 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- 정보에 입각한 동의서에 서명할 때 ≥18세 및 ≤75세; 성별에 관계없이;
- 체중>40kg;
- 병리학적으로 췌장암, 대장암, 위암 또는 폐암으로 확인된 경우
- 현재의 표준 치료에 반응하지 않는 재발성/불응성 고형 종양;
- RECIST 1.1 기준에 따라 측정 가능한 병변이 하나 이상, 즉 CT 또는 MRI 단면 영상에서 비림프절 병변의 장직경이 10mm 이상이거나 림프절 병변의 단직경이 15mm 이상인 경우 ; CT 스캔에서 측정 가능한 병변의 가장 긴 축≥10mm(CT 스캔에서 절편 두께≤5mm);
- 허용 가능한 조혈 능력: 절대호중구수(ANC) >1.5×10^9/L, 혈소판수 >1.0×10^11/L, 헤모글로빈(HGB) >90g/L(2주 이내 수혈 없음), 절대림프구수 (ALC)>500×10^9/L;
- 허용되는 간 및 신장 기능: 간 전이가 없는 피험자의 경우 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) ≤2.5 ULN 및 간 전이가 있는 피험자의 경우 정상 상한치(ULN) ≤3.5; 빌리루빈≤1.5 ULN(고빌리루빈혈증 또는 비간 유래 고빌리루빈혈증 제외); 크레아티닌 ≤1.5 ULN 및 크레아티닌 제거율≥40 mL/min;
- 프로트롬빈 시간(PT)/국제 표준화 비율(INR)
- TM4SF1 또는 EpCAM 발현에 대해 양성(발현 ≥25%), 3가지 분류; (1) 면역조직화학에 의해 TM4SF1 또는 EpCAM에 대해 양성인, 1년 이내에 수집된 종양 조직 샘플을 갖는 원발 부위의 재발성 또는 기존 병변; (2) 면역조직화학에 의해 TM4SF1 또는 EpCAM에 양성인 비원발 부위의 새로운 전이성 병변; (3) 1년 이상 전에 수집된 종양 조직 샘플이 있는 원발 부위에 남아 있는 종양 병변 및 병변은 재생검에 기초한 면역조직화학에 의해 TM4SF1 또는 EpCAM에 대해 양성입니다.
- 가임기 여성(15-49세)은 치료 시작 7일 전에 임신 검사에서 음성이어야 합니다.
- 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 점수≤2.
- 예상 생존 기간은 12주 이상입니다.
제외 기준:
- 단일 채혈 전 4주 이내에 방사선 요법 및 화학 요법의 이력;
- 1회 채혈 전 12주 이내에 PD1(anti-programmed cell death protein 1) 및 PD-L1(anti-programmed cell death 1 ligand 1) 치료 이력;
- 장기 이식의 역사;
- 임신 또는 수유
- 베이스라인 B형 간염 바이러스(HBV) DNA≥2000 IU/ml, 항인체 면역결핍 바이러스(HIV) 항체 및 C형 간염 바이러스(HCV)-RNA에 대해 양성인 통제되지 않은 전염병;
- 임상적으로 중요한 기타 활동성 감염;
- 완전히 치유되어 후속 치료가 필요하지 않은 기저 또는 편평 피부 암종, 표재성 방광암 및 상피내 유방암을 제외한 지난 5년 동안의 기타 활동성 악성 종양의 병력;
- 중증 자가면역질환이 확인되어 전신성 면역억제제(스테로이드제)의 장기복용(2개월 이상)이 필요하거나 궤양성대장염, 크론병, 류마티스관절염, 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 및 자가면역 혈관염(예를 들어, 베게너 육아종증);
- 알레르기 체질 및 면역 요법 또는 관련 약물에 대한 알레르기;
- 장기 부전; 심장: 등급 III 및 IV; 또는 표준 치료로 조절되지 않는 고혈압, 1년 이내의 심근염 또는 심근경색의 병력; 간: Child-Turcottei-Pugh 시스템(CTP)에 따른 클래스 C; 신장: 신부전 및 요독 증후군; 폐: 호흡 부전의 심각한 증상; 뇌: 의식 장애;
- 활동성 출혈 및 치료가 필요한 혈전성 질환;
- 임상적 치료 또는 개입이 필요한 제어 불가능한 흉막 및 복막 삼출;
- T 세포 림프종과 같은 T 세포 암;
- 전신 스테로이드 또는 스테로이드 흡입기에 대한 현재;
- 정보에 입각한 동의서 및 설문지에 대한 이해에 영향을 미칠 수 있는 치매 및 정신 상태의 변화를 포함한 모든 정신 질환
- 지난 30일 동안 다른 임상 시험에 참여;
- 연구자가 통제할 수 없는 심각한 질병 또는 치료를 방해할 수 있는 기타 조건으로 판단하여 부적격.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: 고형 종양에 대한 TM4SF1 및 EpCAM 양성 CAR-T 세포
본 연구는 성인의 진행성 악성 고형암과 2.0~2.5의 세 단계 증량 용량 연구를 제안한다.
4.0~5.0 및 8.0~10.0
(×10^6/kg), 주어집니다.
|
사양: 30 mL-100 mL, 각 백에 약 (1-10) x10^6 세포/ml의 세포 밀도, 약 (1-10) x10^8 세포의 T 세포 수.) 각 주입에 대해 300ml. 보관: 준비된 CAR T-세포는 보존 배지에서 동결 보존됩니다. 이 제품은 화학 성분에 대한 제한이 있고 동물 또는 인간 유래 성분이 없으며 미국 약전(USP) 및 규정을 확인하는 현재 우수 제조 관리 기준(cGMP) 조건에서 제조되었습니다. 보존: 동결된 CAR T-세포는 액체 질소 이송 탱크에서 보존됩니다. 사용법: 동결된 CAR T-세포는 저온에서 보존되어 병상으로 옮겨집니다. 세포는 섭씨 36도에서 섭씨 38도까지 해동됩니다. 욕조. 동결된 세포는 완전히 해동될 때까지 부드럽게 마사지됩니다. 그런 다음 정맥 주사로 환자에게 다시 수혈됩니다. 수혈은 5-10분 이내에 완료됩니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
치료 관련 부작용(AE) 및 심각한 부작용(SAE)의 발생률로 안전성 평가
기간: 2 년
|
|
2 년
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
|
CAR-T 세포 테스트
기간: 2 년
|
CAR-T 세포의 수준은 생체 내 증식 및 장기 생존을 평가하기 위해 실시간 정량적 중합효소 연쇄 반응 검출 시스템(qPCR) 또는 유동 세포측정법에 의해 정기적으로 테스트됩니다.
|
2 년
|
|
전체 응답률(ORR)
기간: 2 년
|
ORR은 RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) 기준에 따라 부분 반응(PR) 이상을 달성한 참가자의 백분율로 정의됩니다.
|
2 년
|
공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
스폰서
수사관
- 연구 의자: Helong Zhang, professor, IEC of Institution for National Drug Clinical Trials ,Tangdu Hospital
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Visintin A, Knowlton K, Tyminski E, Lin CI, Zheng X, Marquette K, Jain S, Tchistiakova L, Li D, O'Donnell CJ, Maderna A, Cao X, Dunn R, Snyder WB, Abraham AK, Leal M, Shetty S, Barry A, Zawel L, Coyle AJ, Dvorak HF, Jaminet SC. Novel Anti-TM4SF1 Antibody-Drug Conjugates with Activity against Tumor Cells and Tumor Vasculature. Mol Cancer Ther. 2015 Aug;14(8):1868-76. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0188. Epub 2015 Jun 18.
- Gao C, Yao H, Liu H, Feng Y, Yang Z. TM4SF1 is a potential target for anti-invasion and metastasis in ovarian cancer. BMC Cancer. 2019 Mar 15;19(1):237. doi: 10.1186/s12885-019-5417-7.
- Peng XC, Zeng Z, Huang YN, Deng YC, Fu GH. Clinical significance of TM4SF1 as a tumor suppressor gene in gastric cancer. Cancer Med. 2018 Jun;7(6):2592-2600. doi: 10.1002/cam4.1494. Epub 2018 Apr 17.
- Wang Y, Chen M, Wu Z, Tong C, Dai H, Guo Y, Liu Y, Huang J, Lv H, Luo C, Feng KC, Yang QM, Li XL, Han W. CD133-directed CAR T cells for advanced metastasis malignancies: A phase I trial. Oncoimmunology. 2018 May 7;7(7):e1440169. doi: 10.1080/2162402X.2018.1440169. eCollection 2018.
- Hellstrom I, Horn D, Linsley P, Brown JP, Brankovan V, Hellstrom KE. Monoclonal mouse antibodies raised against human lung carcinoma. Cancer Res. 1986 Aug;46(8):3917-23.
- Hellstrom I, Beaumier PL, Hellstrom KE. Antitumor effects of L6, an IgG2a antibody that reacts with most human carcinomas. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986 Sep;83(18):7059-63. doi: 10.1073/pnas.83.18.7059.
- Goodman GE, Hellstrom I, Brodzinsky L, Nicaise C, Kulander B, Hummel D, Hellstrom KE. Phase I trial of murine monoclonal antibody L6 in breast, colon, ovarian, and lung cancer. J Clin Oncol. 1990 Jun;8(6):1083-92. doi: 10.1200/JCO.1990.8.6.1083.
- Goodman GE, Hellstrom I, Yelton DE, Murray JL, O'Hara S, Meaker E, Zeigler L, Palazollo P, Nicaise C, Usakewicz J, et al. Phase I trial of chimeric (human-mouse) monoclonal antibody L6 in patients with non-small-cell lung, colon, and breast cancer. Cancer Immunol Immunother. 1993;36(4):267-73. doi: 10.1007/BF01740909.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (예상)
2019년 11월 20일
기본 완료 (예상)
2021년 5월 20일
연구 완료 (예상)
2021년 11월 20일
연구 등록 날짜
최초 제출
2019년 10월 29일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2019년 11월 1일
처음 게시됨 (실제)
2019년 11월 5일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2019년 11월 5일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2019년 11월 1일
마지막으로 확인됨
2019년 11월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
아니
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
아니
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .