Kliininen tutkimus CAR-T-hoidon turvallisuudesta ja tehokkuudesta TM4SF1- ja EpCAM-positiivisten kiinteiden kasvainten hoidossa
perjantai 1. marraskuuta 2019 päivittänyt: suhaichuan
Kliininen tutkimus kimeerisen antigeenireseptori-T-soluhoidon turvallisuudesta ja tehokkuudesta TM4SF1- ja EpCAM-positiivisissa uusiutuvissa/refraktaarisissa kiinteissä kasvaimissa
- Transmembraaninen 4 litran kuuden perheen jäsen 1 (TM4SF1) ja epiteelisolujen adheesiomolekyyli (EpCAM) ilmentyvät molemmat voimakkaasti monissa epiteelistä johdetuissa kiinteissä kasvaimissa.
- Kimeeriset antigeenireseptori-T-solut (CAR-T), jotka kohdistuvat TM4SF1:een tai EpCAM:iin, on tuotettu hyvien tuotantokäytäntöjen (GMP) laitoksessamme, ja niiden kasvainten vastaiset vaikutukset on osoitettu useissa in vitro ja in vivo -tutkimuksissa.
- Tässä ehdotetaan kliinisiä tutkimuksia näiden soluterapiatuotteiden kasvainten vastaisen vaikutuksen arvioimiseksi potilaiden hoidossa, joilla on TM4SF1- tai EpCAM-positiivisia kasvaimia. Tässä tutkimuksessa tutkitaan CART-TM4SF1- ja CART-EpCAM-solujen turvallisuutta, sietokykyä ja alustavaa tehokkuutta potilailla, joilla on refraktaarinen/toistuva pitkälle edennyt haimasyöpä, paksusuolensyöpä, mahasyöpä tai keuhkosyöpä. Ja jokaisesta syövästä arvioidaan 9 potilasta.
- Kliiniset ja immunologiset vasteet arvioidaan noin 30 päivää ja kestävät jopa 2 vuotta CAR-T-soluinfuusion jälkeen.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Tuntematon
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta:
- Vaikka CAR T-soluterapiassa on saavutettu suurta edistystä hematologisten pahanlaatuisten kasvainten hoidossa, sen käyttö kiinteissä kasvaimissa on vielä tutkimusvaiheessa.
- Transmembraaninen 4 litran Six Family Member 1 (TM4SF1) -proteiini välittää signaalinsiirtotapahtumia, joilla on rooli solujen kehityksen, aktivaation, kasvun ja liikkuvuuden säätelyssä. Se on solun pinta-antigeeni ja ekspressoituu voimakkaasti erilaisissa karsinoomissa. Epiteelisolujen adheesiomolekyyli (EpCAM) on membraanin läpi kulkeva 40 kilodaltonin (kDa) glykoproteiini. EpCAM ilmentyy voimakkaasti monissa epiteelistä peräisin olevissa kasvaimissa, kuten paksusuolessa, mahassa, haimassa, keuhkoissa, munasarjoissa ja rinnoissa. Äskettäin EpCAM on tunnistettu kiertävien kasvainsolujen (CTC) ja syövän kantasolujen (CSC) pintamarkkeriksi.
- Tutkijat ovat kehittäneet uusia TM4SF1-kohdennettuja CAR T-soluja (CART-TM4SF1-soluja) ja EpCAM-kohdettavia CAR-T-soluja (CART-EpCAM-soluja) kiinteiden kasvainten hoitoon. Nämä muokatut T-solut voivat kohdistaa ja tappaa TM4SF1- tai EpCAM-positiiviset kasvainsolut in vitro tai hiirissä. Molemmat CAR-molekyylit sisältävät turvakytkimen, joka perustuu epidermaaliseen kasvutekijäreseptoriin (EGFR) turvallisuuden takaamiseksi.
- Tutkijat ehdottavat CART-TM4SF1- ja CART-EpCAM-solujen toteutettavuuden, turvallisuuden ja tehokkuuden tutkimista kiinteiden syöpien hoidossa potilailla.
Tavoitteet:
Ensisijaiset tavoitteet:
- CART-TM4SF1- tai CART-EpCAM-solujen turvallisuus-/sietoannosten ja haittavaikutusten määrittäminen hoidettaessa TM4SF1- tai EpCAM-positiivisia uusiutuvia/refraktorisia kehittyneitä kiinteitä kasvaimia.
- Alustavasti arvioida CART-TM4SF1-solujen ja CART-EpCAM-solujen tehokkuus TM4SF1- ja EpCAM-positiivisten uusiutuvien/refraktoristen, kehittyneiden kiinteiden kasvainten hoidossa.
Toissijaiset tavoitteet:
- CART-TM4SF1- ja CART-EpCAM-solujen farmakokineettisten (PK)/farmakodynaamisten (PD) ominaisuuksien määrittäminen ihmisillä.
- Arvioida kokonaiseloonjäämistä (OS) ja kasvaimen regressiota hoidon jälkeen.
- Potilaiden elämänlaadun arvioimiseksi
Tutkimuspopulaatio:
Tutkimuspopulaatio sisältää 72 potilasta, joilla on refraktaariset/toistuvat edenneet kiinteät kasvaimet, jotka ovat positiivisia TM4SF1- tai EpCAM-ekspressioille, joista jokaisessa syöpään kuuluu 9 potilasta. Näistä haimasyöpää, paksusuolensyöpää, mahasyöpää tai keuhkosyöpää sairastavista potilaista 9 potilasta saavat 3 nousevaa annosta (3 henkilöä kussakin annosryhmässä) sekä turvallisuuden ja alustavan tehon arvioinnin.
Design:
- Tämä on yhden keskuksen avoin kliininen tutkimus.
- Rekrytoi potilaita, joilla on refraktaarinen/toistuva haimasyöpä, paksusuolensyöpä, mahasyöpä tai keuhkosyöpä kirjallisella suostumuksella tähän tutkimukseen. Suorita biopsia määrittääksesi kasvaimen TM4SF1:n tai EpCAM:n ilmentymisen immunohistokemialla (IHC).
- Kerää potilailta perifeerisen veren mononukleaarisolut (PBMC), eristä ja aktivoi T-solut ja transfektoi ne TM4SF1:llä tai EpCAM:lla, joka kohdistuu CAR:iin, lisää transfektoituja T-soluja tarpeen mukaan, arvioi CAR-T-tuotteiden laatua ja kasvainten vastaista aktiivisuutta vitro ja siirrä ne sitten takaisin potilaille systeemisillä tai paikallisilla injektioilla ja seuraa tarkasti asiaan liittyvien tulosten keräämiseksi tarvittaessa.
- Kliiniset ja immunologiset vasteet arvioidaan tarkasti noin 30 päivän kuluttua ja kestävät jopa 2 vuotta takaisinsiirron jälkeen.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Odotettu)
72
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
14 vuotta - 71 vuotta (Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kaikki
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Ikä ≥18 vuotta ja ≤75 vuotta vanha tietoisen suostumuksen allekirjoittamisen yhteydessä; sukupuolesta riippumatta;
- ruumiinpaino > 40 kg;
- Patologisesti vahvistettu haimasyöpänä, paksusuolensyövänä, mahasyöpänä tai keuhkosyöpänä;
- Toistuvat/refraktoriset kiinteät kasvaimet, jotka eivät reagoi nykyiseen standardihoitoon;
- Vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST 1.1 -kriteerien mukainen leesio, eli ei-imusolmukeleesion pitkä halkaisija ≥10 mm tai imusolmukevaurion lyhyt halkaisija ≥15 mm TT- tai MRI-poikkileikkauskuvauksessa ; mitattavan leesion pisin akseli ≥10 mm TT-skannauksessa (leikkeen paksuus ≤5 mm TT-skannauksessa);
- Hyväksyttävä hemopoieettinen kyky: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >1,5×10^9/l, verihiutaleiden määrä >1,0×10^11/l, hemoglobiini (HGB) >90g/l (ei verensiirtoa kahden viikon kuluessa), absoluuttinen lymfosyyttimäärä (ALC )>500 × 10^9/l;
- Hyväksytyt maksan ja munuaisten toiminnot: aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤2,5 ULN henkilöillä, joilla ei ole maksaetästaaseja ja ≤3,5 normaalin yläraja (ULN) niillä, joilla on maksaetästaaseja; bilirubiini ≤ 1,5 ULN (lukuun ottamatta hyperbilirubinemiaa tai ei-maksaperäistä hyperbilirubinemiaa); kreatiniini ≤ 1,5 ULN ja kreatiniinin puhdistuma ≥ 40 ml/min;
- protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR)
- Positiivinen TM4SF1- tai EpCAM-ilmentymiselle (ekspressio ≥25 %), kolmella luokittelulla; (1) Toistuvat tai olemassa olevat leesiot primaarisessa paikassa, kun kasvainkudosnäytteet on kerätty yhden vuoden sisällä ja jotka ovat positiivisia TM4SF1:lle tai EpCAM:lle immunohistokemiallisesti; (2) Uudet metastaattiset leesiot ei-primaarisissa kohdissa, jotka ovat positiivisia TM4SF1:lle tai EpCAM:lle immunohistokemian perusteella; (3) Jäljelle jääneet kasvainleesiot primaarisessa paikassa kasvainkudosnäytteillä, jotka on kerätty yli vuosi sitten, ja vauriot ovat positiivisia TM4SF1:lle tai EpCAM:lle immunohistokemian perusteella, joka perustuu biopsiaan.
- Hedelmällisessä iässä olevien naisten (15-49-vuotiaiden) raskaustestin tulee olla negatiivinen 7 päivää ennen hoidon aloittamista.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -pisteet≤2.
- Odotettu eloonjääminen vähintään 12 viikkoa.
Poissulkemiskriteerit:
- Aiemmat säde- ja kemoterapiat 4 viikon sisällä ennen yhtä verenottoa;
- Aiemmat anti-ohjelmoidut solukuoleman proteiini 1 (PD1) ja anti-ohjelmoidut solukuolema 1 ligandi 1 (PD-L1) -hoidot 12 viikon sisällä ennen yksittäistä verenottoa;
- Elinsiirtojen historia;
- Raskaus tai imetys;
- Hallitsemattomat tartuntataudit, kuten lähtötilanteen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA ≥ 2000 IU/ml, positiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle ja hepatiitti C -viruksen (HCV)-RNA:lle;
- Muu kliinisesti merkittävä aktiivinen infektio;
- Anamneesi muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta tyvi- tai levyepiteelisyöpää, pinnallista virtsarakon syöpää ja rintasyöpää in situ, jotka ovat täysin parantuneet eivätkä vaadi jatkohoitoa;
- Vakavat autoimmuunisairaudet tai immuunipuutosairaudet, mukaan lukien sellaiset, joilla on vahvistettu vakava autoimmuunisairaus ja jotka edellyttävät pitkäaikaista (yli 2 kuukautta) systeemisten immunosuppressanttien (steroidien) käyttöä tai joilla on immuunivälitteisiä oireenmukaisia sairauksia, kuten haavainen paksusuolitulehdus, Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus (SLE) ja autoimmuunivaskuliitti (esim. Wegenerin granulomatoosi);
- Allerginen diateesi ja allerginen immunoterapialle tai vastaaville lääkkeille;
- elinten vajaatoiminta; Sydän: Grade III ja IV ; tai verenpainetauti, joka ei ole hallinnassa normaalihoidolla, sydänlihastulehdus tai sydäninfarkti yhden vuoden sisällä; Maksa: Luokka C Child-Turcottei-Pugh-järjestelmän (CTP) mukaan; Munuaiset: Munuaisten vajaatoiminta ja ureeminen oireyhtymä; Keuhkot: Vakavia hengitysvajauksen oireita; Aivot: Tajunnan häiriö;
- Aktiivinen verenvuoto ja hoitoa vaativat tromboottiset sairaudet;
- Hallitsematon pleura- ja peritoneaalinen effuusio, joka vaatii kliinistä hoitoa tai interventiota;
- T-solusyövät, kuten T-solulymfooma;
- Käytössä systeemisillä steroideilla tai steroidi-inhalaattoreilla;
- Kaikki mielenterveyden sairaudet, mukaan lukien dementia ja mielentilan muutokset, jotka voivat vaikuttaa tietoon perustuvan suostumuksen ja kyselyn ymmärtämiseen;
- Muihin kliinisiin tutkimuksiin osallistuminen viimeisten 30 päivän aikana;
- Tutkijat pitivät niitä vakavina hallitsemattomina sairauksina tai muina sairauksina, jotka voivat häiritä hoitoa ja siksi olla kelpaamattomia.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: TM4SF1- ja EpCAM-positiiviset CAR-T-solut kiinteisiin kasvaimiin
Tämän tutkimuksen ehdotetaan tutkivan edenneitä pahanlaatuisia kiinteitä kasvaimia aikuisilla ja kolmea kasvavaa annosta, nimittäin 2,0-2,5.
4,0-5,0 ja 8,0-10,0
(×10 ^6/kg), annetaan.
|
Tekniset tiedot: 30 ml-100 ml, solutiheys noin (1-10) x10^6 solua/ml kussakin pussissa, T-solujen määrä noin (1-10) x10^8 solua.) 300 ml kutakin infuusiota kohden. Varastointi: Valmistetut CAR T-solut kylmäsäilytetään säilöntäaineessa. Tämä tuote on valmistettu nykyisten hyvien valmistuskäytäntöjen (cGMP) mukaisesti, kemiallisia komponentteja koskevin rajoituksin, vapaa eläin- tai ihmisperäisistä ainesosista ja se on Yhdysvaltain farmakopean (USP) ja määräysten mukainen. Säilytys: Jäätyneet CAR T-solut säilytetään nestetypen siirtosäiliössä. Käyttö: Jäädytetyt CAR T-solut säilytetään matalassa lämpötilassa ja siirretään sängyn viereen. Solut sulatetaan 36 celsiusastetta 38 celsiusasteeseen. vesikylpy. Jäädytettyjä soluja hierotaan hellävaraisesti, kunnes ne ovat sulaneet kokonaan. Sitten ne siirretään takaisin potilaille suonensisäisesti. Verensiirto päättyy 5-10 minuutin kuluessa. |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Turvallisuus arvioitu hoitoon liittyvien haittatapahtumien (AE) ja vakavien haittatapahtumien (SAE) ilmaantuvuuden perusteella
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
|
2 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
CAR-T-solutestaus
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
CAR-T-solujen taso testataan säännöllisesti Real-time Quantitative Polymerase Chain Reaction Detecting System (qPCR) tai virtaussytometrian avulla proliferaation in vivo ja pitkän aikavälin eloonjäämisen arvioimiseksi.
|
2 vuotta
|
|
Yleinen vastausprosentti (ORR)
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
ORR määritellään niiden osallistujien prosenttiosuutena, jotka saavuttavat osittaisen vasteen (PR) tai paremman Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) -kriteerien mukaisesti.
|
2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Helong Zhang, professor, IEC of Institution for National Drug Clinical Trials ,Tangdu Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Visintin A, Knowlton K, Tyminski E, Lin CI, Zheng X, Marquette K, Jain S, Tchistiakova L, Li D, O'Donnell CJ, Maderna A, Cao X, Dunn R, Snyder WB, Abraham AK, Leal M, Shetty S, Barry A, Zawel L, Coyle AJ, Dvorak HF, Jaminet SC. Novel Anti-TM4SF1 Antibody-Drug Conjugates with Activity against Tumor Cells and Tumor Vasculature. Mol Cancer Ther. 2015 Aug;14(8):1868-76. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0188. Epub 2015 Jun 18.
- Gao C, Yao H, Liu H, Feng Y, Yang Z. TM4SF1 is a potential target for anti-invasion and metastasis in ovarian cancer. BMC Cancer. 2019 Mar 15;19(1):237. doi: 10.1186/s12885-019-5417-7.
- Peng XC, Zeng Z, Huang YN, Deng YC, Fu GH. Clinical significance of TM4SF1 as a tumor suppressor gene in gastric cancer. Cancer Med. 2018 Jun;7(6):2592-2600. doi: 10.1002/cam4.1494. Epub 2018 Apr 17.
- Wang Y, Chen M, Wu Z, Tong C, Dai H, Guo Y, Liu Y, Huang J, Lv H, Luo C, Feng KC, Yang QM, Li XL, Han W. CD133-directed CAR T cells for advanced metastasis malignancies: A phase I trial. Oncoimmunology. 2018 May 7;7(7):e1440169. doi: 10.1080/2162402X.2018.1440169. eCollection 2018.
- Hellstrom I, Horn D, Linsley P, Brown JP, Brankovan V, Hellstrom KE. Monoclonal mouse antibodies raised against human lung carcinoma. Cancer Res. 1986 Aug;46(8):3917-23.
- Hellstrom I, Beaumier PL, Hellstrom KE. Antitumor effects of L6, an IgG2a antibody that reacts with most human carcinomas. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986 Sep;83(18):7059-63. doi: 10.1073/pnas.83.18.7059.
- Goodman GE, Hellstrom I, Brodzinsky L, Nicaise C, Kulander B, Hummel D, Hellstrom KE. Phase I trial of murine monoclonal antibody L6 in breast, colon, ovarian, and lung cancer. J Clin Oncol. 1990 Jun;8(6):1083-92. doi: 10.1200/JCO.1990.8.6.1083.
- Goodman GE, Hellstrom I, Yelton DE, Murray JL, O'Hara S, Meaker E, Zeigler L, Palazollo P, Nicaise C, Usakewicz J, et al. Phase I trial of chimeric (human-mouse) monoclonal antibody L6 in patients with non-small-cell lung, colon, and breast cancer. Cancer Immunol Immunother. 1993;36(4):267-73. doi: 10.1007/BF01740909.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Odotettu)
Keskiviikko 20. marraskuuta 2019
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Torstai 20. toukokuuta 2021
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Lauantai 20. marraskuuta 2021
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Tiistai 29. lokakuuta 2019
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Perjantai 1. marraskuuta 2019
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tiistai 5. marraskuuta 2019
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Tiistai 5. marraskuuta 2019
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Perjantai 1. marraskuuta 2019
Viimeksi vahvistettu
Perjantai 1. marraskuuta 2019
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- CART-TM4SF1/CART-EpCAM-CAN-01
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Ei
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Ei
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Ei
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .