TM4SF1 および EpCAM 陽性の固形腫瘍に対する CAR-T 療法の安全性と有効性に関する臨床研究
2019年11月1日 更新者：suhaichuan
TM4SF1陽性およびEpCAM陽性の再発性/難治性固形腫瘍に対するキメラ抗原受容体T細胞療法の安全性と有効性に関する臨床研究
- Transmembrane 4 L Six Family Member 1 (TM4SF1) と上皮細胞接着分子 (EpCAM) は両方とも、多くの上皮由来固形腫瘍で高度に発現しています。
- TM4SF1 または EpCAM を標的とするキメラ抗原受容体 T 細胞 (CAR-T) は、当社の適正製造基準 (GMP) 施設でそれぞれ生成されており、それらの抗腫瘍効果は複数の in vitro および in vivo 研究で実証されています。
- ここでは、TM4SF1 または EpCAM 陽性腫瘍を有する患者の治療のためのこれらの細胞療法製品の抗腫瘍活性を評価するための臨床研究が提案されています。 この研究では、CART-TM4SF1およびCART-EpCAM細胞の安全性、耐性、および予備的な有効性が、難治性/再発性の進行膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌または肺癌の入院患者で検査されます。 そして、がんごとに9人の患者が評価されます。
- 臨床的および免疫学的反応は、CAR-T 細胞注入後約 30 日間評価され、最大 2 年間持続します。
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド：
- 血液悪性腫瘍の治療のための CAR T 細胞療法は大きく進歩しましたが、固形腫瘍での使用はまだ探索段階にあります。
- Transmembrane 4 L Six Family Member 1 (TM4SF1) タンパク質は、細胞の発達、活性化、成長、および運動性の調節に役割を果たすシグナル伝達イベントを仲介します。 これは細胞表面抗原であり、さまざまな癌腫で高度に発現しています。 上皮細胞接着分子 (EpCAM) は、40 キロダルトン (kDa) の膜貫通糖タンパク質です。 EpCAM は、結腸、胃、膵臓、肺、卵巣、乳房などの多くの上皮由来腫瘍で高度に発現しています。 最近、EpCAM は循環腫瘍細胞 (CTC) および癌幹細胞 (CSC) の表面マーカーとして同定されました。
- 研究者らは、固形腫瘍治療用の新しい TM4SF1 標的 CAR T 細胞 (CART-TM4SF1 細胞) および EpCAM 標的 CAR T 細胞 (CART-EpCAM 細胞) を開発しました。 これらの操作された T 細胞は、in vitro またはマウスで TM4SF1 または EpCAM 陽性の腫瘍細胞を標的にして殺すことができます。 どちらの CAR 分子にも、安全性を確保するための上皮成長因子受容体 (EGFR) に基づく安全スイッチが含まれています。
- 研究者らは、患者の固形がんに対するCART-TM4SF1細胞とCART-EpCAM細胞の実現可能性、安全性、および有効性を調査することを提案しています。
目的:
主な目的:
- TM4SF1陽性またはEpCAM陽性の再発性/難治性進行性固形腫瘍の治療におけるCART-TM4SF1細胞またはCART-EpCAM細胞の安全性/許容用量および有害作用を決定すること。
- TM4SF1陽性およびEpCAM陽性の再発性/難治性進行性固形腫瘍の治療におけるCART-TM4SF1細胞およびCART-EpCAM細胞の有効性を予備的に評価すること。
副次的な目的:
- ヒトにおけるCART-TM4SF1細胞およびCART-EpCAM細胞の薬物動態(PK)/薬力学(PD)特性を決定する。
- 治療後の全生存期間 (OS) と腫瘍の退縮を評価すること。
- 患者の生活の質を評価する
調査対象母集団：
研究集団には、TM4SF1またはEpCAMの発現が陽性の難治性/再発性の進行性固形腫瘍を有する72人の患者が含まれ、各がんには9人の患者が含まれます。 これらの膵臓がん、結腸直腸がん、胃がん、または肺がんの患者のうち、9人の被験者が3回の漸増用量（各用量群で3人の被験者）と安全性および予備的な有効性評価を受けます。
デザイン：
- これは、単一施設の非盲検臨床試験です。
- この研究の書面による同意を得て、難治性/再発性膵臓がん、結腸直腸がん、胃がんまたは肺がんの患者を募集します。 免疫組織化学 (IHC) と腫瘍の TM4SF1 または EpCAM の発現を決定する生検を実行します。
- 患者から末梢血単核細胞 (PBMC) を収集し、T 細胞を分離して活性化し、TM4SF1 または CAR をターゲットとする EpCAM でトランスフェクトし、必要に応じてトランスフェクトされた T 細胞を拡大し、CAR-T 製品の品質と抗腫瘍活性を評価します。その後、全身または局所注射を介してそれらを患者に戻し、必要に応じて関連する結果を収集するために綿密にフォローアップします。
- 臨床的および免疫学的反応は、約 30 日で綿密に評価され、逆輸血後 2 年間持続します。
研究の種類
介入
入学 (予想される)
72
段階
- 適用できない
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
16年～73年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- -インフォームドコンセントに署名したときの年齢が18歳以上75歳以下;性別に関係なく;
- 体重>40kg;
- 病理学的に膵臓がん、結腸直腸がん、胃がんまたは肺がんとして確認されている;
- 現在の標準治療に反応しない再発性/難治性固形腫瘍;
- -RECIST 1.1基準による少なくとも1つの測定可能な病変、つまり、非リンパ節病変の長径が10 mm以上、またはリンパ節病変の短径がCTまたはMRI断面画像で15 mm以上; CTスキャンで測定可能な病変の最長軸が10mm以上（CTスキャンでスライス厚が5mm以下）;
- 許容可能な造血能：絶対好中球数（ANC）>1.5×10^9/L、血小板数>1.0×10^11/L、ヘモグロビン（HGB）>90g/L（2週間以内に輸血なし）、絶対リンパ球数(ALC )>500×10^9/L;
- -許容可能な肝機能および腎機能：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）は、肝転移のない被験者ではULNが2.5以下、肝転移のある被験者では正常値の上限（ULN）が3.5以下。ビリルビン≤1.5 ULN（高ビリルビン血症または非肝臓由来高ビリルビン血症を除く）; -クレアチニン≤1.5 ULNおよびクレアチニンクリアランス速度≥40 mL /分;
- プロトロンビン時間 (PT)/国際正規化比 (INR)
- TM4SF1またはEpCAMの発現が陽性（発現≧25%）で、3つの分類に分類されます。 (1) 免疫組織化学によりTM4SF1またはEpCAMが陽性である、1年以内に収集された腫瘍組織サンプルを伴う原発部位の再発性または既存の病変; (2) 免疫組織化学によって TM4SF1 または EpCAM に対して陽性である、非一次部位での新しい転移病変。 (3) 1年以上前に採取された腫瘍組織サンプルを有する原発部位に腫瘍病変が残存しており、再生検に基づく免疫組織化学により病変がTM4SF1またはEpCAM陽性である。
- 妊娠可能年齢（15～49歳）の女性は、治療開始の7日前に妊娠検査で陰性でなければなりません。
- 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) スコア≤2。
- -12週間以上の予想生存。
除外基準:
- -単一の採血前の4週間以内の放射線療法および化学療法の履歴;
- -単一の採血前の12週間以内の抗プログラム細胞死タンパク質1（PD1）および抗プログラム細胞死1リガンド1（PD-L1）治療の履歴;
- -臓器移植の歴史;
- 妊娠または授乳;
- -ベースラインB型肝炎ウイルス（HBV）DNA≥2000 IU / ml、抗ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体およびC型肝炎ウイルス（HCV）-RNA陽性などの制御されていない感染症;
- 臨床的に重要なその他の活動性感染;
- -過去5年間の他の活動中の悪性腫瘍の病歴。完全に治癒し、フォローアップ治療を必要としない、基底または扁平上皮皮膚癌、表在性膀胱癌、上皮内乳癌を除く;
- -重度の自己免疫疾患が確認され、全身性免疫抑制剤（ステロイド）の長期使用（2か月以上）を必要とするもの、または潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチなどの免疫介在性症候性疾患を有するものを含む、重篤な自己免疫疾患または免疫不全疾患、全身性エリテマトーデス (SLE) および自己免疫性血管炎 (例えば、ウェゲナー肉芽腫症);
- アレルギー体質および免疫療法または関連薬に対するアレルギー;
- 臓器不全;心臓: グレード III および IV;または標準治療でコントロールされていない高血圧、1年以内の心筋炎または心筋梗塞の病歴;肝臓: Child-Turcottei-Pugh システム (CTP) によるとクラス C。腎臓: 腎不全および尿毒症症候群;肺：呼吸不全の重篤な症状。脳：意識障害。
- 活動性出血、および治療を必要とする血栓性疾患;
- 臨床治療または介入を必要とする制御不能な胸水および腹水;
- T細胞リンパ腫などのT細胞がん;
- 現在、全身ステロイドまたはステロイド吸入器を使用しています。
- 認知症や精神状態の変化など、インフォームド コンセントやアンケートの理解に影響を与える可能性のある精神疾患;
- 過去30日間に他の臨床試験に参加した;
- 研究者が深刻な制御不能な疾患、または治療を妨げる可能性のあるその他の状態と判断したため、不適格である.
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：固形腫瘍用のTM4SF1およびEpCAM陽性CAR-T細胞
本研究は、成人の進行性悪性固形腫瘍、および 3 つの漸増用量、すなわち 2.0 ～ 2.5 を研究するために提案されています。
4.0~5.0と8.0~10.0
(×10^6/kg)を与えます。
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仕様: 30 mL-100 mL、各バッグの細胞密度は約 (1-10) x10^6 細胞/ml、T 細胞数は約 (1-10) x10^8 細胞)。 注入ごとに300ml。 保存: 調製した CAR T 細胞を保存液で凍結保存します。 この製品は、動物由来またはヒト由来の成分を含まず、米国薬局方 (USP) および規制に準拠した、化学成分の制限を伴う、現在の適正製造基準 (cGMP) 条件下で製造されています。 保存: 凍結した CAR T 細胞は、液体窒素移送タンクで保存されます。 用途：凍結したCAR-T細胞を低温で保存し、ベッドサイドに移します。 細胞は摂氏36度から摂氏38度で解凍されます。 水浴。 凍結した細胞を完全に解凍するまで優しくマッサージします。 その後、静脈から患者に輸血されます。 輸血は 5 ～ 10 分以内に終了します。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療に伴う有害事象（AE）および重篤な有害事象（SAE）の発生率によって評価される安全性
時間枠：2年
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2年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CAR-T細胞検査
時間枠：2年
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CAR-T細胞のレベルは、リアルタイム定量的ポリメラーゼ連鎖反応検出システム（qPCR）またはフローサイトメトリーによって定期的にテストされ、in vivoでの増殖と長期生存を評価します
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2年
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全奏効率（ORR）
時間枠：2年
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ORR は、Response Evaluation Criteria In Solid Tumors（RECIST）基準に従って部分奏効（PR）以上を達成した参加者の割合として定義されます。
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2年
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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捜査官
- スタディチェア：Helong Zhang, professor、IEC of Institution for National Drug Clinical Trials ,Tangdu Hospital
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Visintin A, Knowlton K, Tyminski E, Lin CI, Zheng X, Marquette K, Jain S, Tchistiakova L, Li D, O'Donnell CJ, Maderna A, Cao X, Dunn R, Snyder WB, Abraham AK, Leal M, Shetty S, Barry A, Zawel L, Coyle AJ, Dvorak HF, Jaminet SC. Novel Anti-TM4SF1 Antibody-Drug Conjugates with Activity against Tumor Cells and Tumor Vasculature. Mol Cancer Ther. 2015 Aug;14(8):1868-76. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0188. Epub 2015 Jun 18.
- Gao C, Yao H, Liu H, Feng Y, Yang Z. TM4SF1 is a potential target for anti-invasion and metastasis in ovarian cancer. BMC Cancer. 2019 Mar 15;19(1):237. doi: 10.1186/s12885-019-5417-7.
- Peng XC, Zeng Z, Huang YN, Deng YC, Fu GH. Clinical significance of TM4SF1 as a tumor suppressor gene in gastric cancer. Cancer Med. 2018 Jun;7(6):2592-2600. doi: 10.1002/cam4.1494. Epub 2018 Apr 17.
- Wang Y, Chen M, Wu Z, Tong C, Dai H, Guo Y, Liu Y, Huang J, Lv H, Luo C, Feng KC, Yang QM, Li XL, Han W. CD133-directed CAR T cells for advanced metastasis malignancies: A phase I trial. Oncoimmunology. 2018 May 7;7(7):e1440169. doi: 10.1080/2162402X.2018.1440169. eCollection 2018.
- Hellstrom I, Horn D, Linsley P, Brown JP, Brankovan V, Hellstrom KE. Monoclonal mouse antibodies raised against human lung carcinoma. Cancer Res. 1986 Aug;46(8):3917-23.
- Hellstrom I, Beaumier PL, Hellstrom KE. Antitumor effects of L6, an IgG2a antibody that reacts with most human carcinomas. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986 Sep;83(18):7059-63. doi: 10.1073/pnas.83.18.7059.
- Goodman GE, Hellstrom I, Brodzinsky L, Nicaise C, Kulander B, Hummel D, Hellstrom KE. Phase I trial of murine monoclonal antibody L6 in breast, colon, ovarian, and lung cancer. J Clin Oncol. 1990 Jun;8(6):1083-92. doi: 10.1200/JCO.1990.8.6.1083.
- Goodman GE, Hellstrom I, Yelton DE, Murray JL, O'Hara S, Meaker E, Zeigler L, Palazollo P, Nicaise C, Usakewicz J, et al. Phase I trial of chimeric (human-mouse) monoclonal antibody L6 in patients with non-small-cell lung, colon, and breast cancer. Cancer Immunol Immunother. 1993;36(4):267-73. doi: 10.1007/BF01740909.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (予想される)
2019年11月20日
一次修了 (予想される)
2021年5月20日
研究の完了 (予想される)
2021年11月20日
試験登録日
最初に提出
2019年10月29日
QC基準を満たした最初の提出物
2019年11月1日
最初の投稿 (実際)
2019年11月5日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2019年11月5日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2019年11月1日
最終確認日
2019年11月1日
詳しくは
本研究に関する用語
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
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